Диагностическая тактика и рекомендации по лечению больных хроническим гепатитом С, инфицированных генотипом 2 ВГС

Диагностическая тактика и рекомендации по лечению больных хроническим гепатитом С, инфицированных генотипом 2 ВГС

В статье представлены рекомендации по лечению хронического гепатита С при инфицировании генотипом 2 ВГС и рекомбинантным вариантом вируса RF2k/1b, который при использовании коммерческих тест-систем типируется как генотип 2 в связи с особенностями организа




Diagnostic tactics and guidelines on treatment of patients with chronic hepatitis C infected with 2 genotype HCV

The paper presents the guidelines on treatment of chronic hepatitis c, in infecting with genotype 2 VHS and with recombinant variant of RF2k/1b virus which, in use of commercial test-systems, is classified as genotype 2B in connection with characteristics of its genome structure. The algorithm for diagnostic and therapeutic strategy in this category of patients was suggested.

РЕКЛАМА

Главной целью лечения хронического гепатита С (ХГС) является полное излечение от заболевания, что возможно только при условии эрадикации вируса из организма. Инфекция вирусом гепатита С (ВГС) излечивается у 99% пациентов после завершения курса противовирусной терапии (ПВТ) при наличии устойчивого вирусологического ответа (УВО) [1], который считается достигнутым, если РНК ВГС в организме пациента отсутствует через 12 (УВО12) или 24 (УВО24) недели после завершения курса лечения (Европейская ассоциация по изучению болезней печени, European Association for the Study of the Liver, EASL, 2015) [2].

В течение последних 20 лет тактика обследования и лечения больных ХГС существенно усовершенствовалась благодаря раскрытию многих аспектов патогенеза заболевания, повышению качества диагностических процедур (возможности определения генотипов и субтипов ВГС, определения стадий фиброза печени неинвазивными методами, определения вариантов полиморфизма генов человека, влияющих на успех терапии) и, наконец, вследствие значительного «прорыва» в создании противовирусных препаратов, мишенями для которых являются вирусные белки. Это новое поколение препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) в буквальном смысле произвело революцию в лечении ХГС и позволило излечивать даже такую трудную категорию пациентов, как больные с циррозом печени, и больных, перенесших трансплантацию печени.

До 2011 г. в Европе, США и России для лечения ХГС была утверждена комбинация пегилированного интерферона (ПЕГ ИФН) и рибавирина (РИБ) с продолжительностью курса 24 или 48 недель в зависимости от генотипа ВГС. У пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС, частота достижения УВО в результате лечения данной комбинацией в течение 48 недель достигала приблизительно 50% у пациентов-европеоидов (не афроамериканцев и не азиатов). Более высокая частота УВО регистрировалась у пациентов, инфицированных генотипами 2 и 3 ВГС (до 80%, и в большей степени это относилось к пациентам с генотипом 2 ВГС) [3].

С внедрением в клиническую практику ПППД для лечения ХГС, вызванного ВГС 2-го генотипа, в Европе начиная с 2014 г. широкое применение получили схемы лечения, не содержащие ИФН. Для лечения пациентов, инфицированных генотипом 2 ВГС, одобрены для применения следующие ПППД: Софосбувир (SOF) — пангенотипный нуклеотидный аналог, ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B ВГС (одобрен в январе 2014 г.), Даклатасвир (DAC) — пангенотипный ингибитор белка NS5A ВГС — (одобрен в августе 2014 г.). Применение комбинации SOF и РИБ рекомендовано больным ХГС при наличии инфицирования генотипом 2 ВГС (12 недель) или генотипом 3 ВГС (24 недели). Данная комбинация обеспечивает частоту УВО порядка 80–95% даже в случае предшествующей неудачи лечения ПЕГ ИФН + РИБ.

В то же время в рекомендациях EASL 2015 г. [2] указано, что, несмотря на то, что эта комбинация является оптимальным вариантом для пациентов, инфицированных генотипом 2 ВГС, можно использовать и другие схемы терапии (SOF + DAC ± РИБ), особенно для пациентов, не достигших УВО в результате лечения сочетанием препаратов SOF + РИБ. Например, для пациентов, не ответивших в прошлом на двойную терапию ПЕГ ИФН + РИБ, применять 12-недельный курс терапии комбинацией препаратов ПЕГ ИФН + РИБ + SOF, которая рекомендована для всех генотипов ВГС. А если нет возможности применения SOF и DAC, можно назначать сочетание ПЕГ ИФН + РИБ в соответствии с предыдущими рекомендациями Европейской ассоциации по изучению болезней печени [3] и Всемирной организации здравоохранения 2015 г. [4]. В табл. 1 представлены рекомендации Европейской ассоциации по изучению болезней печени 2015 г. по лечению больных ХГС, инфицированных генотипами 1, 2 и 3 ВГС.

Рекомендации по лечению больных ХГС с моноинфекцией или с коинфекцией ВИЧ

Рекомендации по лечению больных ХГС с компенсированным циррозом

Для пациентов с циррозом печени изменения в рекомендуемых Европейской ассоциации по изучению болезней печени (2015 г.) схемах лечения касаются в основном длительности курса и наличия/отсутствия в применяемой схеме рибавирина (табл. 2).

Для российских пациентов с ХГС, инфицированных генотипом 2 ВГС, в соответствии с российскими рекомендациями по лечению взрослых больных гепатитом С 2014 г. [5] и в связи с тем, что SOF начинает применяться в России в 2016 г., пока в основном доступно лечение ПЕГ ИФН + РИБ. Необходимо отметить, что эффективность лечения данной группы пациентов двойной терапией ПЕГ ИФН + РИБ в течение 24 недель превышает 80%, как показали регистрационные исследования этой терапии у больных ХГС, инфицированных данным генотипом [6, 7]. По данным исследований последних лет, эффективность остается очень высокой (87–97%) и при сокращении курса терапии до 12–16 недель по данным исследований NORDynamIC, CLEO и других исследований, опубликованных в период с 2007 г. по 2016 г., особенно при условии достижения быстрого вирусологического ответа (БВО) к 4-й неделе лечения [8–13]. Кроме того, на фоне высокой стоимости безинтерфероновых схем лечения (более миллиона рублей) двойная терапия ПЕГ ИФН + РИБ в течение 24 недель у пациентов без цирроза печени имеет значительное преимущество с фармакоэкономической точки зрения, поскольку затраты на ее проведение могут составлять не более 200 тысяч рублей, а эффективность лечения сопоставима с таковой при лечении безинтерфероновыми схемами (SOF + РИБ по данным исследований FISSION, POSITRON и VALENCE (97%, 93% и 97% соответственно)) [14–16]. Однако, принимая во внимание существенно меньшую эффективность лечения пациентов с циррозом печени (независимый от генотипа предиктор ответа на ПВТ), безусловно, безинтерфероновые схемы лечения являются предпочтительными для данной категории пациентов (по данным исследования VALENCE 92% достижения УВО после 24 недель лечения у пациентов с циррозом, не получавших ранее лечение).

По данным метаанализа исследований, посвященных оценке стоимость/эффективность ПВТ (C. Bickerstaff, 2015), наиболее оптимальным затратоэффективным вариантом для пациентов без цирроза печени, инфицированных генотипом 2 ВГС, является двойная терапия ПЕГ ИФН + РИБ даже с учетом наличия на рынке ПППД, а для пациентов с циррозом печени — 24-недельный курс лечения SOF + РИБ. Однако в данном исследовании анализировались не все безинтерфероновые режимы [17]. Таким образом, лечение пациентов, инфицированных генотипом 2 ВГС, в большинстве случаев не является сложной задачей и дорогостоящей опцией, если генотип ВГС идентифицирован правильно и отсутствуют данные за микст-инфекцию разными генотипами ВГС или инфицирование «необычным» вариантом вируса.

Исследования последних лет в области молекулярной генетики вирусов показали, что значительная гетерогенность популяции ВГС (6 генотипов, подразделенных на 88 субтипов) связана не только с высокой скоростью мутаций вирусного генома, но также с рекомбинациями, происходящими между «родительскими» геномами некоторых геновариантов вируса. Это может приводить к появлению вирусов с рекомбинантным геномом и новыми фенотипическими свойствами. Особенностью определенной группы природных межгенотипных рекомбинантов ВГС является принадлежность части их генома (область, кодирующая структурные белки ВГС) к генотипу 2 до рекомбинационного сайта, расположенного всегда в NS2/NS3 регионе. После рекомбинационного сайта область генома большинства рекомбинантных вариантов принадлежит к эпидемическим субтипам 1a или 1b. Достаточно широкое распространение получил только рекомбинант RF2k/1b, впервые обнаруженный в 2002 г. в Санкт-Петербурге [18] и который начиная с 2005 г. официально внесен в классификацию ВГС. Отличительной особенностью варианта RF2k/1b является принадлежность всех его структурных генов к субтипу 2k генотипа 2, а неструктурных генов — к наиболее трудно поддающемуся лечению интерфероном субтипу 1b. Изоляты природного рекомбинанта RF2k/1b идентифицированы на пяти территориях России (Санкт-Петербург, Москва, Московская область, Тамбовская область, Сибирь), а также в Эстонии, Узбекистане, Азербайджане, Швеции, Ирландии, Голландии, Франции, Кипре, США. При этом в Швеции, Ирландии, Голландии, Франции и Кипре изоляты RF2k/1b обнаружены только у эмигрантов из Грузии, Армении, Азербайджана или России (единичные случаи). Такая география выявления межгенотипного рекомбинанта RF2k/1b обусловлена его уникальными фенотипическими характеристиками, которые позволяют ему быстро распространяться в человеческой популяции, а филогенетический анализ в сочетании с доступными эпидемиологическими данными свидетельствует о том, что данный вариант ВГС успешно распространяется, а также происходит постоянный вброс изолятов RF2k/1b как в основную популяцию населения различных стран, так и в группы риска (лица, употребляющие внутривенно психоактивные вещества) [19–22].

К 2015 г. опубликованы данные по эффективности лечения ПЕГ ИФН + РИБ в целом только у 23 пациентов, инфицированных рекомбинантным вариантом RF2k/1b ВГС. Эффективность лечения в небольших группах пациентов описана в работах как российских авторов, так и исследователями из Грузии, где рекомбинатный вариант составляет 76% в структуре популяции генотипа 2 ВГС, а также исследователями из США, которые представили данные об эффективности лечения этого варианта не только ПЕГ ИФН + РИБ, но и SOF + РИБ. Эффективность лечения ПЕГ ИФН + РИБ варьировала от 20% до 48%, и только в 30% случаев достигнут успех в результате лечения SOF + РИБ по схеме лечения для генотипа 2–12 недель [23–25].

В исследовании, посвященном клиническому значению предикторов успеха терапии, в том числе генетически детерминированных (как со стороны ВГС, так и человека), выполняемом авторами статьи в течение двух лет, получены данные о том, что из 19 обследованных больных московской популяции больных ХГС, инфицированных генотипом 2 ВГС по данным коммерческих тест-систем, у 7 (37%) пациентов выявлен межгенотипный рекомбинант RF2k/1b по результатам генотипирования на основе анализа фрагментов NS5B области генома ВГС. При этом у пяти из них был опыт терапии ПЕГ ИФН + РИБ в течение 24–32 недель, и у всех (100%) не был достигнут УВО.

Проведенное нами в 2015 г. сравнительное исследование результатов типирования вариантов ВГС с использованием различных коммерческих тест-систем российского производства и результатов генотипирования на основе анализа фрагментов NS5B и core областей генома подтвердило невозможность идентификации в клинической лабораторной практике рекомбинантного варианта RF2k/1b ВГС, который при использовании коммерческих тест-систем типируется как генотип 2 в связи с особенностями организации его генома. Для идентификации этого варианта вируса необходимо проводить генотипирование, основанное на полимеразной цепной реакции с применением типоспецифических праймеров, соответствующих двум областям, вторая из которых должна находиться в области неструктурных генов, в частности, в гене, кодирующем РНК-зависимую РНК-полимеразу. К сожалению, пока такой подход не реализован ни в одной российской зарегистрированной коммерческой тест-системе, но в принципе реализуем в лабораторной практике.

Принимая во внимание, что генотип ВГС определяет схемы назначаемой терапии, а имеющиеся данные результатов ПВТ указывают на то, что комбинации противовирусных препаратов, используемых для генотипа 2 ВГС, не позволяют достичь УВО большинству пациентов, инфицированных рекомбинантным вариантом RF2k/1b, существует потребность включения в клиническую лабораторную практику субтипирования всех изолятов генотипа 2 на основе анализа фрагмента NS5B области генома. Такие мероприятия позволят успешно выявлять рекомбинантные формы ВГС и повысят эффективность ПВТ.

Алгоритм по диагностике и лечению больных ХГС

На рисунке приведен предлагаемый нами алгоритм по диагностике и лечению больных ХГС, у которых по данным коммерческих тест-систем выявлен генотип 2 ВГС.

Работа выполнена при поддержке Российского Научного Фонда (приоритетное направление деятельности РНФ «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами», соглашение № 14-15-00546).

Литература

  1. Swain M. G., Lai M. Y., Shiftman M. L., Cooksley W. G. et al. A sustained virologic respoеnse is durable in patients with chronic hepatitis С treated with peginterferon alfa-2 a and ribavirin // Gastroenterology. 2010; 139: 1593–1601.
  2. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. European Association for Study of Liver // J Hepatol. 2015; 63 (1): 199–236. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.03.025.
  3. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis С virus infection // J Hepatol. 2011; 55: 245–264.
  4. World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection. Available at: http://www.who.int/hiv/pub/hepatitis/hepatitis-c-guidelines/en/Accessed November, 2015.
  5. http://arvt.ru/sites/default/files/rf-recom-gep-C-2014.pdf.
  6. Manns M. P., McHutchison J. G., Gordon S. C. et al. Peginterferon alfa-2 b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initialtreatment of chronic hepatitis C: a randomised trial // Lancet. 2001 Sep 22; 358 (9286): 958–65. DOI: 10.1016/s0140–6736 (01)06102–5.
  7. Hadziyannis S. J., Sette H. Jr., Morgan T. R. et al. Peginterferon-alpha2 a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose // Ann Intern Med. 2004 Mar 2; 140 (5): 346–355. DOI: 10.7326/0003–4819–140–5-200403020–00010.
  8. Berg T., Carosi G. Optimizing outcomes in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 // Antivir Ther. 2008; 13 Suppl 1: 17–22.
  9. Waldenström J., Färkkilä M., Rembeck K. et al. Short interferon and ribavirin treatment for HCV genotype 2 or 3 infection: NORDynamIC trial and real-life experience // Scand J Gastroenterol. 2016 Mar; 51 (3): 337–343. DOI: 10.3109/00365521.2015.1087588.
  10. Mecenate F., Pellicelli A. M., Barbaro G. et al. Short versus standard treatment with pegylated interferon alfa-2 A plus ribavirin in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3: the cleo trial // BMC Gastroenterol. 2010 Feb 19; 10: 21. DOI: 10.1186/1471–230 X-10–21.
  11. Dalgard O., Bjøro K., Ring-Larsen H. et al. Pegylated interferon alfa and ribavirin for 14 versus 24 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 and rapid virological response // Hepatology 2008; 47: 35–42 [PMID: 17975791 DOI: 10.1002/hep.21975.
  12. Shiffman M. L., Suter F., Bacon B. R. et al. Peginterferon alfa-2 a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3 // N Engl J Med. 2007; 357: 124–134. [PMID17625124 DOI: 10.1056/NEJMoa066403.
  13. Yu M. L., Dai C. Y., Huang J. F. et al. A randomised study of peginterferon and ribavirin for 16 versus 24 weeks in patients with genotype 2 chronic hepatitis C // Gut. 2007; 56: 553–559. [PMID: 16956917 DOI: 10.1136/gut.2006.102558.
  14. Lawitz E., Mangia A., Wyles D. et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis С infection // N Engl J Med. 2013; 368: 1878–1887.
  15. Jacobson I. M., Gordon S. C., Kowdley K. V. et al. Sofosbuvir for hepatitis С genotype 2 or 3 in patients without treatment options // N Engl J Med. 2013; 368: 1867–1877.
  16. Zeuzem S., Dusheiko G. M., Salupere R. et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3 // N Engl J Med. 2014; 370: 1993–2001.
  17. Bickerstaff C. The cost-effectiveness of novel direct acting antiviral agent therapies for the treatment of chronic hepatitis C // Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2015 Oct; 15 (5): 787–800. DOI: 10.1586/14737167.2015.1076337.
  18. Kalinina O., Norder H., Mukomolov S., Magnius L. O. A natural intergenotypic recombinant of hepatitis C virus identified in St. Petersburg // J Virol. 2002 Apr; 76 (8): 4034–4043. DOI: 10.1128/jvi.76.8.4034–4043.2002.
  19. Калинина О. В. Организация генома и география природного межгенотипного рекомбинанта вируса гепатита С RF1_2k/1b // Инфекция и иммунитет. 2012; 2 (4): 677–686.
  20. Raghwani J., Thomas X. V., Koekkoek S. M. et al. Origin and evolution of the unique hepatitis C virus circulating recombinant form 2 k/1 b // J Virol. 2012; 86 (4): 2212–2220. DOI: 10.1128/JVI.06184–11.
  21. Калинина О. В., Жебрун А. Б. Филодинамика популяций вируса гепатита С // Вестник РАМН. 2015; 70 (5): 573–578.
  22. Ramière C., Tremeaux P., Caporossi A. et al Recent evidence of underestimated circulation of hepatitis C virus intergenotypic recombinant strain RF2k/1b in the Rhône-Alpes region, France, January to August 2014: implications for antiviral treatment // Euro Surveill. 2014; 19 (43): 20944. DOI: 10.2807/1560–7917.es2014.19.43.20944.
  23. Karchava M., Waldenström J., Parker M. et al. High incidence of the hepatitis C virus recombinant 2k/1b in Georgia: Recommendations for testing and treatment // Hepatol Res. 2015: 1–7. DOI: 10.1111/hepr.12505.
  24. Николаева Л. И., Сапронов Г. В., Колотвин А. В. с соавт. Гепатит С при инфицировании рекомбинантной формой вируса RF2k/1b: течение и терапия // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2014; 3: 9–15.
  25. Hedskog C., Doehle B., Chodavarapu K. et al. Characterization of hepatitis C virus intergenotypic recombinant strains and associated virological response to sofosbuvir/ribavirin // Hepatology. 2015; 61 (2): 471–480. DOI: 10.1002/hep.27361.

О. О. Знойко*, 1, доктор медицинских наук, профессор
К. Р. Дудина*, доктор медицинских наук
А. Н. Козина*
С. А. Шутько*,
кандидат медицинских наук
В. В. Огарев*
О. В. Калинина**
Н. Д. Ющук*,
доктор медицинских наук, профессор, академик РАН

* ГБОУ ВПО МГМУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
** ФБУН СПбНИИЭМ им. Пастера, Санкт-Петербург

1 Контактная информация: olgaznoyko@yandex.ru