Предикторы биологического возраста: текущее состояние и будущие тенденции

Erema V. V. et al. Biological age predictors: The status quo and future trends //International Journal of Molecular Sciences. – 2022. DOI: 10.3390/ijms232315103

Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0.

Перевод статьи: ©2023 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0.

Вероника В. Ерема, Анна Ю. Яковчик, Дарья А. Каштанова, Занда В. Бочкаева, Михаил В. Иванов, Дмитрий В. Сосин, Лорена Р. Маткава, Владимир С. Юдин, Валентин В. Макаров, Антон А. Кескинов, Сергей А. Краевой и Сергей М. Юдин

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» Федерального медико-биологического агентства, ул. Погодинская, д. 10, с. 1, Москва 119121, РФ

Аннотация

В настоящее время нет единого универсального биомаркера для оценки общего состояния здоровья и перспектив долголетия. Более того, пока не разработан согласованный подход к самой концепции старения и средствам ее оценки. Маркеры старения могут способствовать эффективному контролю за состоянием здоровья, более точным оценкам ожидаемой продолжительности жизни, а также улучшению здоровья и качества жизни. В клинической практике обычно используются несколько показателей, которые могут служить биомаркерами старения. Должным образом валидированные в большой когорте модели, основанные на комбинации этих маркеров, могут обеспечить высокоточную оценку биологического возраста и темпов старения. Биологическое старение является сложной характеристикой хронологического возраста (обычно), соответствия здоровья и возраста и ожидаемой с медицинской точки зрения продолжительности жизни. Данное исследование представляет собой обзор наиболее перспективных методик, которые в скором времени могут начать применяться в рутинной клинической практике. Применены два основных критерия отбора: достаточный объем выборки и надежность на основе валидации. Выбранные калькуляторы биологического возраста были сгруппированы по типу используемого биомаркера: (1) стандартные клинические и лабораторные маркеры; (2) молекулярные маркеры; и (3) эпигенетические маркеры. Наиболее точными были калькуляторы, которые учитывали различные биомаркеры. Несмотря на продемонстрированную эффективность, большинство из данных инструментов требуют дальнейшего улучшения и пока не могут быть рекомендованы для использования в рутинной клинической практике. Для иллюстрации их клинического применения мы рассмотрели их использование во время пандемии COVID-19.

Ключевые слова: биологический возраст; молекулярные часы; возрастные заболевания; продолжительность жизни; COVID-19

Введение

Возраст является одним из основных факторов риска развития хронических неинфекционных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания [1], злокачественные новообразования [2], хроническая обструктивная болезнь легких [3], болезнь Альцгеймера [4] и т. д. Это общепризнанный фактор, способствующий тяжелому течению COVID-19 и развитию связанных с данной инфекцией осложнений [5]. Тем не менее, многие исследования показали, что именно биологический, а не хронологический возраст лежит в основе развития многочисленных заболеваний. Люди стареют в разном темпе, что определяется не только генетической предрасположенностью, но и внешними факторами, такими как социально-экономические факторы и образ жизни. Вероятность связанных со старением заболеваний и смертности варьирует даже среди людей одного и того же хронологического возраста, что может отражать их биологический возраст.

В последние 15 лет были описаны различные маркеры биологического возраста. В идеале они должны коррелировать с хронологическим возрастом и прогнозировать возрастные заболевания и смертность. В клинической практике используются несколько тестов в качестве маркеров биологического возраста: максимальное потребление кислорода, объем форсированного выдоха за 1 с, вертикальный прыжок, сила хвата, время реакции всего тела, одностороннее расстояние, тест с наклоном вперед в положении сидя, систолическое артериальное давление, окружность талии и тощая масса [6]. Некоторые маркеры воспаления также связаны с возрастом: ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-15, ИЛ-1β, ФНОα [7,8,9], липидный профиль (холестерин ЛПВП, холестерин ЛПНП, триглицериды [7,8,10,11]), профиль метаболизма глюкозы (гликированный гемоглобин (Hba1c) и глюкоза (уровень глюкозы натощак или пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ) [12]), инсулин и С-пептид [13]. Показатели функции почек, такие как креатинин, цистатин С, мочевина и альбумин, также меняются в зависимости от возраста [14]. Анализ микробиома является еще одним способом оценки биологического возраста, поскольку характеристики микробиом в значительной степени связаны с возрастом [15].

Старение приводит к повышенной нестабильности генома, которую можно оценить с помощью микроядерного теста [16]. Возраст также связан с длиной теломер [17] и увеличением содержания активных форм кислорода [18]. Однако наиболее часто используемым маркером биологического возраста является метилирование ДНК. Этот показатель широко применяется в судебной медицине как наиболее достоверный способ оценки возраста. Другими возрастными эпигенетическими маркерами могут служить изменения концентраций микроРНК [19], модификации гистонов [20] и ремоделирование хроматина [18]. Предикторы биологического возраста, упомянутые в этом обзоре, представлены на рисунке 1.

Рисунок 1. Биологические предикторы возраста, упомянутые в этом обзоре

По отдельности эти маркеры неинформативны ввиду неспецифичности. Более того, изменения их уровней могут быть проявлением заболеваний, связанных с возрастом, а не показателем самого возраста. Показано, что эти маркеры являются эффективными способами оценки в исследования с большими когортами. Однако их эффективность может значительно варьировать на индивидуальном уровне в клинической практике [21]. Чтобы преодолеть эти ограничения, использовали искусственный интеллект для создания моделей, учитывающих множество факторов. Эти модели широко применяются в клинической практике. Они могут прогнозировать смертность от всех причин и частоту возникновения основных связанных со старением заболеваний, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, злокачественные новообразования и деменцию [22,23].

Клиническое применение предикторов биологического возраста

Невозможно переоценить клиническую значимость калькуляторов биологического возраста. Многочисленные исследования показали, что ускоренное биологическое старение сопровождается снижением продолжительности жизни, ранней менопаузой, возникновением и прогрессированием сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, жировой дистрофии печени, злокачественных новообразований и др. Уже в начале пандемии было установлено, что возраст является основной детерминантой тяжести течения COVID-19. Таким образом, определение возраста пациента становится все более значимым для точного прогнозирования течения инфекции. Кроме того, выдвинута гипотеза о том, что влияние биологического возраста на течение заболевания может быть даже больше, чем влияние хронологического возраста.

Galkin F. и соавт. использовали BloodAge, «часы старения» с алгоритмами deep learning, для расчета скорости старения у 5315 пациентов с COVID-19. Они обнаружили, что скорость старения была более сильным определяющим фактором летального исхода, чем хронологический возраст [64].

Corley M. и соавт. использовали PhenoAge для оценки ускорения эпигенетического возраста и GrimAge для оценки риска смертности у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Эпигенетический возраст был в значительно большей степени ускорен у пациентов с тяжелым течением COVID-19, чем у контрольной группы и пациентов с гриппом. Однако анализ метилирования ДНК не показал значимого уменьшения длины теломер у пациентов с тяжелым течением COVID-19 [65]. Ying K. и соавт. оценили три различных предиктора биологического возраста на основе риска у участников исследования UK Biobank. Фенотипический возраст и динамический индикатор состояния организма (Dynamic Organism State Indicator — DOSI) показали соотношения шансов для инфекции COVID-19 1,28 и 1,31 (95 % ДИ: 1,25–1,31; p = 8,4 × 10−82; 95 % ДИ: 1,26–1,38; p = 9,5 × 10−32 соответственно) на каждые 10 лет увеличения биологического возраста [66]. Kuo C-L. и соавт. пришли к выводу, что оценки PhenoAge были лучшими предикторами тяжести COVID-19, чем хронологический возраст. После корректировки на текущий хронологический возраст и сопутствующие заболевания или патологические состояния положительные тесты на COVID-19 были связаны с ускоренным старением за 10–14 лет до пандемии COVID-19 (ОШ = 1,15 на каждые 5 лет ускорения, 95 % ДИ: 1,08–1,21, p = 3,2 × 10−6) и смертность от всех причин (ОШ = 1,25, на каждые 5 лет ускорения, 95 % ДИ: 1,09–1,44, p = 0,002) [67].

Также широко обсуждалось влияние SARS-CoV-2 на эпигенетический возраст. Pang A. и соавт. [68] использовали новую версию эпигенетических часов с основным компонентом в продольных исследованиях [69] для оценки эпигенетического старения у амбулаторных пациентов до и после COVID-19 и контрольных здоровых лиц. У пациентов после COVID-19 в возрасте старше 50 лет наблюдалось среднее увеличение оценки PCPhenoAge на 2,1 года и среднее увеличение оценки PCGrimAge на 0,84 года. В возрасте до 50 лет оценки PCPhenoAge были в среднем на 2,06 года ниже, в то время как PCGrimAge не показал значимых различий. Cao и соавт. обнаружили ускоренное эпигенетическое старение у пациентов с COVID-19, особенно при тяжелом течении, независимо от возраста. Результаты были основаны на использовании часов Hannum, PhenoAge, skinHorvath, GrimAge и DNAm TL. Однако ускорение наблюдалось во время начальных и наиболее критических фаз COVID-19, а в период выздоровления темпы эпигенетического старения возвращались к норме [70].

Выводы

Средняя продолжительность жизни увеличилась за последние сто лет. В настоящее время все больше людей доживают до среднего и старшего возраста. Однако эта глобальная тенденция старения влечет за собой более высокую распространенность заболеваний, связанных со старением, — одной из основных причин инвалидности и смертности. Хотя старение является естественным процессом, оно сопровождается нарушением некоторых из наиболее важных биологических функций, что может привести к смерти. Темпы старения носят индивидуальный и многофакторный характер. Поэтому оценка биологического возраста как показателя общего состояния здоровья имеет решающее значение. Точные и простые инструменты оценки возраста помогут практическим врачам оказывать персонализированную медицинскую помощь, улучшат оценку текущих рисков для здоровья, а также поспособствуют разработке индивидуальных стратегий профилактики.

Рутинные клинические оценки темпов старения должны измерять возрастные изменения и должны быть простыми, точными, неинвазивными и недорогими. В качестве основы таких инструментов должны служить модифицируемые критерии, которые могут использоваться в качестве терапевтических мишеней.

Мы полагаем, что калькуляторы возраста соответствуют вышеуказанным требованиям для применения в рутинной клинической практике. Калькуляторы возраста на основе клинических маркеров оптимальны для скрининга состояния здоровья. Они облегчают определение групп риска в отношении ускоренного старения и разработку индивидуализированных стратегий профилактики. Рассмотренные модели могут быть использованы в рутинной клинической практике в их нынешнем виде. Тем не менее, они все еще нуждаются в изучении у различных групп населения.

В последние несколько лет появились калькуляторы смешанного типа. Они комбинируют клинические и эпигенетические особенности и обеспечивают более полную и надежную оценку темпов старения. Эти калькуляторы, однако, стоят дороже, что может помешать их применению в рутинной практике. Многие калькуляторы продолжают совершенствоваться и проходят оценку в исследованиях. Мы убеждены, что анализ эпигенетических изменений вскоре может стать широко доступным в рутинной клинической практике.

Список литературы

1. Rodgers, J.L.; Jones, J.; Bolleddu, S.I.; Vanthenapalli, S.; Rodgers, L.E.; Shah, K.; Panguluri, S.K. Cardiovascular Risks Associated with Gender and Aging. J. Cardiovasc. Dev. Dis. 2019, 6, 19.

2. Age and Cancer. Cancer Research UK. Available online: https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/causes-of-cancer/age-and-cancer (accessed on 30 August 2022).

3. Osman, S.; Ziegler, C.; Gibson, R.; Mahmood, R.; Moraros, J. The Association between Risk Factors and Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Canada: A Cross-sectional Study Using the 2014 Canadian Community Health Survey. Int. J. Prev. Med. 2017, 8, 86

4. Risk Factors: Who Gets Alzheimer’s Disease? Alzheimer’s Society. Available online: https://www.alzheimers.org.uk/about-dementia/types-dementia/who-gets-alzheimers-disease (accessed on 30 August 2022).

5. Molani, S.; Hernandez, P.V.; Roper, R.T.; Duvvuri, V.R.; Baumgartner, A.M.; Goldman, J.D.; Ertekin-Taner, N.; Funk, C.C.; Price, N.D.; Rappaport, N.; et al. Risk factors for severe COVID-19 differ by age for hospitalized adults. Sci. Rep. 2022, 12, 6568

6. Jee, H.; Jeon, B.H.; Kim, Y.H.; Kim, H.-K.; Choe, J.; Park, J.; Jin, Y. Development and application of biological age prediction models with physical fitness and physiological components in Korean adults. Gerontology2012, 58, 344–353

7. Engelfriet, P.M.; Jansen, E.H.J.M.; Picavet, H.S.J.; Dollé, M.E.T. Biochemical markers of aging for longitudinal studies in humans. Epidemiol. Rev. 2013, 35, 132–151

8. Wagner, K.-H.; Cameron-Smith, D.; Wessner, B.; Franzke, B. Biomarkers of Aging: From Function to Molecular Biology. Nutrients 2016, 8, 338

9. Khan, S.S.; Singer, B.D.; Vaughan, D.E. Molecular and physiological manifestations and measurement of aging in humans. Aging Cell. 2017, 16, 624–633

10. Putin, E.; Mamoshina, P.; Aliper, A.; Korzinkin, M.; Moskalev, A.; Kolosov, A.; Ostrovskiy, A.; Cantor, C.; Vijg, J.; Zhavoronkov, A. Deep biomarkers of human aging: Application of deep neural networks to biomarker development. Aging 2016, 8, 1021–1033

11. Niedernhofer, L.J.; Kirkland, J.L.; Ladiges, W. Molecular pathology endpoints useful for aging studies. Ageing Res. Rev. 2017, 35, 241–249

12. Dubowitz, N.; Xue, W.; Long, Q.; Ownby, J.G.; Olson, D.E.; Barb, D.; Rhee, M.K.; Mohan, A.V.; Watson-Williams, P.I.; Jackson, S.L.; et al. Aging is associated with increased HbA1c levels, independently of glucose levels and insulin resistance, and also with decreased HbA1c diagnostic specificity. Diabet. Med. 2014, 31, 927–935

13. Chandni, R.; Paul, B.J.; Udayabhaskaran, V.; Ramamoorthy, K.P. A study of non-obese diabetes mellitus in adults in a tertiary care hospital in Kerala, India. Int. J. Diabetes Dev. Ctries 2013, 33, 83–85

14. Weinstein, J.R.; Anderson, S. The aging kidney: Physiological changes. Adv. Chronic Kidney Dis. 2010, 17, 302–307

15. Maffei, V.J.; Kim, S.; Blanchard, E., 4th; Luo, M.; Jazwinski, S.M.; Taylor, C.M.; Welsh, D.A. Biological Aging and the Human Gut Microbiota. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2017, 72, 1474–1482

16. Bonassi, S.; Coskun, E.; Ceppi, M.; Lando, C.; Bolognesi, C.; Burgaz, S.; Holland, N.; Kirsh-Volders, M.; Knasmueller, S.; Zeiger, E.; et al. The HUman MicroNucleus project on eXfoLiated buccal cells (HUMNXL): The role of life-style, host factors, occupational exposures, health status, and assay protocol. Mutat. Res. Mol. Mech. Mutagen. 2011, 728, 88–97. [Google Scholar] [CrossRef]

17. Lulkiewicz, M.; Bajsert, J.; Kopczynski, P.; Barczak, W.; Rubis, B. Telomere length: How the length makes a difference. Mol. Biol. Rep. 2020, 47, 7181–7188

18. López-Otín, C.; Blasco, M.A.; Partridge, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. The hallmarks of aging. Cell 2013, 153, 1194–1217

19. Noren Hooten, N.; Abdelmohsen, K.; Gorospe, M.; Ejiogu, N.; Zonderman, A.B.; Evans, M.K. microRNA expression patterns reveal differential expression of target genes with age. PLoS ONE 2010, 5, e10724

20. Han, S.; Brunet, A. Histone methylation makes its mark on longevity. Trends Cell Biol. 2012, 22, 42–49

21. Zhavoronkov, A.; Mamoshina, P.; Vanhaelen, Q.; Scheibye-Knudsen, M.; Moskalev, A.; Aliper, A. Artificial intelligence for aging and longevity research: Recent advances and perspectives. Ageing Res. Rev. 2019, 49, 49–66

22. Kang, Y.G.; Suh, E.; Lee, J.-W.; Kim, D.W.; Cho, K.H.; Bae, C.-Y. Biological age as a health index for mortality and major age-related disease incidence in Koreans: National Health Insurance Service-Health screening 11-year follow-up study. Clin. Interv. Aging 2018, 13, 429–436

23. Wu, J.W.; Yaqub, A.; Ma, Y.; Koudstaal, W.; Hofman, A.; Ikram, M.A.; Ghanbari, M.; Goudsmit, J. Biological age in healthy elderly predicts aging-related diseases including dementia. Sci. Rep. 2021, 11, 15929

24. Mamoshina, P.; Kochetov, K.; Putin, E.; Cortese, F.; Aliper, A.; Lee, W.-S.; Ahn, S.-M.; Uhn, L.; Skjodt, N.; Kovalchuk, O.; et al. Population Specific Biomarkers of Human Aging: A Big Data Study Using South Korean, Canadian, and Eastern European Patient Populations. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2018, 73, 1482–1490

25. Insilico Medicine. Aging.AI. Available online: http://aging.ai/ (accessed on 25 November 2022).

26. Cohen, A.A.; Morissette-Thomas, V.; Ferrucci, L.; Fried, L.P. Deep biomarkers of aging are population-dependent. Aging 2016, 8, 2253–2255. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]

27. Zhavoronkov, A.; Kochetov, K.; Diamandis, P.; Mitina, M. PsychoAge and SubjAge: Development of deep markers of psychological and subjective age using artificial intelligence. Aging 2020, 12, 23548–23577

28. Alkass, K.; Buchholz, B.A.; Ohtani, S.; Yamamoto, T.; Druid, H.; Spalding, K.L. Age estimation in forensic sciences: Application of combined aspartic acid racemization and radiocarbon analysis. Mol. Cell. Proteomics.2010, 9, 1022–1030

29. Peters, M.J.; Joehanes, R.; Pilling, L.C.; Schurmann, C.; Conneely, K.N.; Powell, J.; Reinmaa, E.; Sutphin, G.L.; Zhernakova, A.; Schramm, K.; et al. The transcriptional landscape of age in human peripheral blood. Nat. Commun. 2015, 6, 8570

30. Fleischer, J.G.; Schulte, R.; Tsai, H.H.; Tyagi, S.; Ibarra, A.; Shokhirev, M.N.; Huang, L.; Hetzer, M.W.; Navlakha, S. Predicting age from the transcriptome of human dermal fibroblasts. Genome Biol. 2018, 19, 221

31. Glass, D.; Viñuela, A.; Davies, M.N.; Ramasamy, A.; Parts, L.; Knowles, D.; A Brown, A.; Hedman, K.; Small, K.S.; Buil, A.; et al. Gene expression changes with age in skin, adipose tissue, blood and brain. Genome Biol.2013, 14, R75

32. Ren, X.; Kuan, P.F. RNAAgeCalc: A multi-tissue transcriptional age calculator. PLoS ONE 2020, 15, e0237006

33. Meyer, D.H.; Schumacher, B. BiT age: A transcriptome based aging clock near the theoretical limit of accuracy. Aging Cell. 2021, 20, e13320

34. Martins, R.; Lithgow, G.J.; Link, W. Long live FOXO: Unraveling the role of FOXO proteins in aging and longevity. Aging Cell. 2016, 15, 196–207

35. Wang, J.; Wang, C.; Wei, Y.; Zhao, Y.; Wang, C.; Lu, C.; Feng, J.; Li, S.; Cong, B. Circular RNA as a Potential Biomarker for Forensic Age Prediction. Front. Genet. 2022, 13, 825443

36. Constantin, L. Circular RNAs and Neuronal Development. Adv. Exp. Med. Biol. 2018, 1087, 205–213

37. Zhang, Z.; Yang, T.; Xiao, J. Circular RNAs: Promising Biomarkers for Human Diseases. EBioMedicine 2018, 34, 267–274

38. Hanan, M.; Simchovitz, A.; Yayon, N.; Vaknine, S.; Cohen-Fultheim, R.; Karmon, M.; Madrer, N.; Rohrlich, T.M.; Maman, M.; Bennett, E.R.; et al. A Parkinson’s disease CircRNAs Resource reveals a link between circSLC8A1 and oxidative stress. EMBO Mol. Med. 2020, 12, e11942

39. Haque, S.; Ames, R.M.; Moore, K.; Pilling, L.C.; Peters, L.L.; Bandinelli, S.; Ferrucci, L.; Harries, L.W. circRNAs expressed in human peripheral blood are associated with human aging phenotypes, cellular senescence and mouse lifespan. Geroscience 2020, 42, 183–199

40. Lehallier, B.; Gate, D.; Schaum, N.; Nanasi, T.; Lee, S.E.; Yousef, H.; Losada, P.M.; Berdnik, D.; Keller, A.; Verghese, J.; et al. Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan are linked to disease. Alzheimers Dement. 2020, 16, e043868

41. van den Akker, E.B.; Trompet, S.; Barkey Wolf, J.J.H.; Beekman, M.; Suchiman, H.E.D.; Deelen, J.; Asselbergs, F.W.; Boersma, E.; Cats, D.; Elders, P.M.; et al. Metabolic Age Based on the BBMRI-NL 1H-NMR Metabolomics Repository as Biomarker of Age-related Disease. Circ. Genom. Precis. Med. 2020, 13, 541–547

42. Zubakov, D.; Liu, F.; van Zelm, M.C.; Vermeulen, J.; Oostra, B.A.; van Duijn, C.M.; Driessen, G.; Van Dongen, J.; Kayser, M.; Langerak, A. Estimating human age from T-cell DNA rearrangements. Curr. Biol. 2010, 20, R970–R971

43. Galkin, F.; Mamoshina, P.; Aliper, A.; Putin, E.; Moskalev, V.; Gladyshev, V.N.; Zhavoronkov, A. Human Gut Microbiome Aging Clock Based on Taxonomic Profiling and Deep Learning. iScience 2020, 23, 101199

44. Huang, S.; Haiminen, N.; Carrieri, A.-P.; Hu, R.; Jiang, L.; Parida, L.; Russell, B.; Allaband, C.; Zarrinpar, A.; Vázquez-Baeza, Y.; et al. Human Skin, Oral, and Gut Microbiomes Predict Chronological Age. mSystems2020, 5, e00630-19

45. Velegzhaninov, I.; Mezenceva, V.; Shostal, O.; Baranova, A.; Moskalev, A. Age dynamics of DNA damage and CpG methylation in the peripheral blood leukocytes of mice. Mutat. Res. Mol. Mech. Mutagen. 2015, 775, 38–42

46. Demanelis, K.; Jasmine, F.; Chen, L.S.; Chernoff, M.; Tong, L.; Delgado, D.; Zhang, C.; Shinkle, J.; Sabarinathan, M.; Lin, H.; et al. Determinants of telomere length across human tissues. Science 2020, 369, eaaz6876

47. Bocklandt, S.; Lin, W.; Sehl, M.E.; Sánchez, F.J.; Sinsheimer, J.S.; Horvath, S.; Vilain, E. Epigenetic predictor of age. PLoS ONE 2011, 6, e14821

48. Hannum, G.; Guinney, J.; Zhao, L.; Zhang, L.; Hughes, G.; Sadda, S.; Klotzle, B.; Bibikova, M.; Fan, J.-B.; Gao, Y.; et al. Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates. Mol. Cell.2013, 49, 359–367

49. Horvath, S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013, 14, R115

50. Weidner, C.I.; Lin, Q.; Koch, C.M.; Eisele, L.; Beier, F.; Ziegler, P.; Bauerschlag, D.O.; Jöckel, K.-H.; Erbel, R.; Mühleisen, T.W.; et al. Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites. Genome Biol. 2014, 15, R24

51. Horvath, S.; Oshima, J.; Martin, G.M.; Lu, A.T.; Quach, A.; Cohen, H.; Felton, S.; Matsuyama, M.; Lowe, D.; Kabacik, S.; et al. Epigenetic clock for skin and blood cells applied to Hutchinson Gilford Progeria Syndrome and ex vivo studies. Aging 2018, 10, 1758–1775

52. Lin, Q.; Weidner, C.I.; Costa, I.G.; Marioni, R.E. DNA Methylation Levels at Individual Age-Associated CpG Sites Can Be Indicative for Life Expectancy. In Aging. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc4789590/ (accessed on 30 August 2022).

53. Marioni, R.E.; Shah, S.; McRae, A.F.; Chen, B.H.; Colicino, E.; Harris, S.E.; Gibson, J.; Henders, A.K.; Redmond, P.; Cox, S.R.; et al. DNA methylation age of blood predicts all-cause mortality in later life. Genome Biol. 2015, 16, 25

54. Chen, B.H.; Marioni, R.E.; Colicino, E.; Peters, M.J.; Ward-Caviness, C.K.; Tsai, P.-C.; Roetker, N.S.; Just, A.C.; Demerath, E.W.; Guan, W.; et al. DNA methylation-based measures of biological age: Meta-analysis predicting time to death. Aging 2016, 8, 1844–1865

55. Horvath, S.; Erhart, W.; Brosch, M.; Ammerpohl, O.; von Schönfels, W.; Ahrens, M.; Heits, N.; Bell, J.T.; Tsai, P.-C.; Spector, T.D.; et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proc. Natl. Acad. Sci. USA2014, 111, 15538–15543

56. Marioni, R.E.; Shah, S.; McRae, A.F.; Ritchie, S.J.; Muniz-Terrera, G.; Harris, S.E.; Gibson, J.; Redmond, P.; Cox, S.R.; Pattie, A.; et al. The epigenetic clock is correlated with physical and cognitive fitness in the Lothian Birth Cohort 1936. Int. J. Epidemiol. 2015, 44, 1388–1396

57. Levine, M.E.; Hosgood, H.D.; Chen, B.; Absher, D.; Assimes, T.; Horvath, S. DNA methylation age of blood predicts future onset of lung cancer in the women’s health initiative. Aging 2015, 7, 690–700

58. Levine, M.E.; Lu, A.T.; Bennett, D.A.; Horvath, S. Epigenetic age of the pre-frontal cortex is associated with neuritic plaques, amyloid load, and Alzheimer’s disease related cognitive functioning. Aging 2015, 7, 1198–1211

59. Han, Y.; Franzen, J.; Stiehl, T.; Gobs, M.; Kuo, C.-C.; Nikolić, M.; Hapala, J.; Koop, B.E.; Strathmann, K.; Ritz-Timme, S.; et al. New targeted approaches for epigenetic age predictions. BMC Biol. 2020, 18, 71

60. Galkin, F.; Mamoshina, P.; Kochetov, K.; Sidorenko, D.; Zhavoronkov, A. DeepMAge: A Methylation Aging Clock Developed with Deep Learning. Aging Dis. 2021, 12, 1252–1262

61. Levine, M.E.; Lu, A.T.; Quach, A.; Chen, B.H.; Assimes, T.L.; Bandinelli, S.; Hou, L.; Baccarelli, A.A.; Stewart, J.D.; Li, Y.; et al. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging 2018, 10, 573–591

62. Lu, A.T.; Quach, A.; Wilson, J.G.; Reiner, A.P.; Aviv, A.; Raj, K.; Hou, L.; Baccarelli, A.A.; Li, Y.; Stewart, J.D.; et al. DNA methylation GrimAge strongly predicts lifespan and healthspan. Aging 2019, 11, 303–327

63. Salameh, Y.; Bejaoui, Y.; El Hajj, N. DNA Methylation Biomarkers in Aging and Age-Related Diseases. Front. Genet. 2020, 11, 171

64. Galkin, F.; Parish, A.; Bischof, E.; Zhang, J.; Mamoshina, P.; Zhavoronkov, A. Increased Pace of Aging in COVID-Related Mortality. Life 2021, 11, 730

65. Corley, M.J.; Pang, A.P.S.; Dody, K.; Mudd, P.A.; Patterson, B.K.; Seethamraju, H.; Bram, Y.; Peluso, M.J.; Torres, L.; Iyer, N.S.; et al. Genome-wide DNA methylation profiling of peripheral blood reveals an epigenetic signature associated with severe COVID-19. J. Leukoc. Biol. 2021, 110, 21–26

66. Ying, K.; Zhai, R.; Pyrkov, T.V.; Shindyapina, A.V.; Mariotti, M.; Fedichev, P.O.; Shen, X.; Gladyshev, V.N. Genetic and phenotypic analysis of the causal relationship between aging and COVID-19. Commun. Med.2021, 1, 35

67. Kuo, C.-L.; Pilling, L.C.; Atkins, J.C.; Masoli, J.; Delgado, J.; Tignanelli, C.; Kuchel, G.A.; Melzer, D.; Beckman, K.B.; Levine, M.E. COVID-19 severity is predicted by earlier evidence of accelerated aging. medRxiv 2020

68. Pang, A.P.S.; Higgins-Chen, A.T.; Comite, F.; Raica, I.; Arboleda, C.; Went, H.; Mendez, T.; Schotsaert, M.; Dwaraka, V.; Smith, R.; et al. Longitudinal Study of DNA Methylation and Epigenetic Clocks Prior to and Following Test-Confirmed COVID-19 and mRNA Vaccination. Front. Genet. 2022, 13, 819749

69. Higgins-Chen, A.T.; Thrush, K.L.; Wang, Y.; Minteer, C.J.; Kuo, P.-L.; Wang, M.; Niimi, P.; Sturm, G.; Lin, J.; Moore, A.Z.; et al. A computational solution for bolstering reliability of epigenetic clocks: Implications for clinical trials and longitudinal tracking. Nat Aging 2022, 2, 644–661

70. Cao, X.; Li, W.; Wang, T.; Ran, D.; Davalos, V.; Planas-Serra, L.; Pujol, A.; Esteller, M.; Wang, X.; Yu, H. Accelerated biological aging in COVID-19 patients. Nat. Commun. 2022, 13, 2135