Обзор литературы и описание клинического случая синдрома "аутопивоварни"

Обзор литературы и описание клинического случая синдрома "аутопивоварни"

Cuiling Zhang, Giulietta Maruggi, Hu Shan, Junwei Li

Перевод из журнала BMJ Open Gastroenterology (оригинал).

Опубликовано 5 августа 2017 г.

Аннотация

Синдромом "аутопивоварни" называют состояние, при котором наблюдается избыточная ферментация углеводов в кишечнике с образованием эндогенного алкоголя. В представленном клиническом наблюдении у пациента выявлены дрожжеподобные грибы в тонкой и слепой кишке, производящие брожение, то есть превращающие углеводы в алкоголь. Ранее пациент получал длительный курс антибиотикотерапии. Изменение состава кишечной микрофлоры под действием антибиотиков привело к усилению размножения дрожжевых грибов, которые не являются нормальными обитателями микробиоты кишечника [1]. Лечение противогрибковыми средствами позволило полностью  устранить проблему. Диагноз синдрома "аутопивоварни" должен обсуждаться  у пациентов с явлениями алкогольной интоксикации при отрицании ими употребления спиртосодержащих напитков.
Целью описания настоящего клинического случая служило подтверждение диагноза и назначение лечения.  Для этого выполнен стандартизованный тест на всасывание углеводов в кишечнике с последующим эндоскопическим обследованием верхних и нижних отделов желудочно-кишечного  тракта и аспирацией секрета кишечника. Изучение бактериологического состава содержимого, определение вида грибов и их чувствительности к противогрибковым средствам позволило назначить эффективную терапию. Пациенту было рекомендовано соблюдение низкоуглеводной диеты на протяжении 6 недель лечения. Изначально в терапию был включен пробиотик, содержащий один штамм "полезных" бактерий для полного подавления роста дрожжевой флоры [2]. Позже произведена замена на мультиштаммовый пробиотик с целью улучшения состава микробиоты кишечника [3,4]. Роль пробиотиков  при синдроме "аутопивоварни" до настоящего времени не изучалась. В завершение лечения, перед возвращением в рацион углеводов, исследователи снова провели тест, позволяющий убедиться в нормализации композиции и метаболизма кишечной микробиоты. 

Введение

Синдром "аутопивоварни" (САП), также известный как синдром брожения в кишечнике, представляет собой редкое патологическое состояние, при котором поступившие в желудочно-кишечный тракт углеводы превращаются алкоголь под действием дрожжеподобных грибов. Пациенты, страдающие САП, отмечают состояние, схожее с опьянением, и расплачиваются за его последствия, включая социальные, например, наказание за вождение в нетрезвом виде. Приведенный ниже клинический случай демонстрирует пациента с многочисленными проявлениями опьянения, который неоднократно отрицал употребление спиртосодержащих напитков.

Клинический случай

46-летний мужчина (индекс массы тела = 30 кг/кв.м) обратился за медицинской помощью, предъявляя жалобы на снижение памяти, умственных способностей и эпизоды депрессии на протяжении 6 лет (с 2011 года). Эти нарушения появились после терапии антибиотиком (цефалексин 250 мг per os  в течение 3 недель), назначенной из-за осложнений травмы большого пальца. Через неделю после завершения курса антибиотикотерапии у пациента стали внезапно возникать эпизоды агрессивного поведения, депрессивные состояния, ощущение "тумана" в мыслях. До этого момента он не отмечал каких-либо серьезных проблем с физическим и психическим здоровьем, психиатром не наблюдался.  Также пациент отрицал прием других лекарств или биологически активных добавок.
Некоторое время мужчина не обращался за медицинской помощью, однако ситуация ухудшалась. В 2014 году он пришел на прием к врачу общей практики, которым впоследствии направлен к психиатру. Назначены лоразепам и флуоксетин.
Однако ситуация не улучшалась. Однажды утром пациент  был остановлен полицией и обвинен в вождении в нетрезвом виде. Из-за отказа проведения дыхательного теста на содержание алкоголя в выдыхаемом воздухе мужчина был госпитализирован,  уровень алкоголя в его крови при поступлении составил 200 мг/дл. Полицейские и сотрудники больницы ожидаемо не верили в его неоднократные заявления об отсутствии приема алкоголя накануне. Через некоторое время пациент был выписан.
В это же время родственники мужчины узнали об успешной диагностике и лечении похожего случая в больнице штата Огайо. Его тетя приобрела алкотестер для регистрации уровня алкоголя в выдыхаемом воздухе и убедила племянника посетить Огайо, где проводятся базовые и специальные лабораторные исследования (общий анализ крови и мочи, комплексный биохимический , иммунологический анализ крови и другие).
По результатам обследования все показатели оказались в норме. Общий анализ кала не выявил патогенных бактерий, в том числе лямблий (Giardia) и Cryptosporidium. Уровни лактоферрина, кальпротектина и лизоцима у пациента также были в пределах референсных значений.  Мальабсорбции не наблюдалось.
Важной находкой служило обнаружение так называемых "пивных" дрожжей Saccharomyces cerevisiae и Saccharomyces boulardii в фекальной микрофлоре. При определении  чувствительности к противогрибковым препаратам было установлено, что  на данные штаммы Saccharomyces воздействуют  азолы и нистатин.
Таким образом, у пациента был заподозрен САП. Для подтверждения диагноза после употребления пищи, содержащей углеводы, проводился контроль уровня алкоголя в крови. Наблюдения продемонстрировали увеличение концентрации алкоголя в крови мужчины через 8 часов после еды. Далее было назначено лечение, направленное на эрадикацию дрожжей Saccharomyces в кишечнике. В течение 14 дней пациент принимал флуконазол по 150 мг в день. При отсутствии улучшения на 10-й день было принято решение о замене флуконазола на нистатин 500 000 МЕ 3 раза в день в течение еще 10 дней. Все это время пациент соблюдал строгую безуглеводную диету. На фоне проводимой терапии состояние мужчины улучшилось, и он был выписан с рекомендациями строгого соблюдения безуглеводной диеты. Дальнейшая противогрибковая терапия не назначалась.
После нескольких недель бессимптомного "затишья" симптомы стали возникать снова. Пациент вновь и вновь был осмотрен докторами - терапевтами, психиатрами, неврологами, гастроэнтерологами, однако они не смогли помочь ему.  Наиболее значимым событием, вызванным опьянением, стало  падение, которое привело к внутричерепному кровоизлиянию и потребовало госпитализации в региональный нейрохирургический центр. Однако  там  у пациента наблюдалось полное самопроизвольное выздоровление через 10 дней. Во время госпитализации медицинским персоналом неоднократно был произведен забор крови на уровень алкоголя, и он колебался в пределах от 50 до 400 мг / дл. Разумеется, в этой ситуации пациенту также никто не верил, когда он резко отрицал прием алкоголя.
В отчаянии мужчина обратился за помощью в онлайн-группу поддержки, где смог связаться  с авторами настоящего исследования.  Пациент не отрицал, что до травмы большого пальца немного выпивал, но утверждал, что впоследствии полностью отказался от алкоголя. Из анамнеза также стало известно, что строительная компания, где он работал, занималась восстановлением поврежденных ураганом домов, многие из которых были загрязнены плесневыми грибами, что могло вносить вклад в продолжительное течение болезни.
Обследование вновь не показало никаких отклонений. В дальнейшем была выполнена эндоскопия верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта с аспирацией содержимого из разных отделов для выявления дрожжеподобных грибов. При изучении полученного секрета выделены грибы Candida albicans и Candida parapsilosis, чувствительные к азолам.  Учитывая неудачный опыт с флуконазолом ранее в Огайо, врачи решили использовать итраконазол перорально 150 мг в день в качестве начальной противогрибковой терапии в отношении S. cerevisiae и Candida. Через 10 дней его проявления болезни не уменьшились, поэтому доза препарата была увеличена до 200 мг в день, и это принесло ожидаемый эффект. Тем не менее, без ведома врачей мужчина нарушил безуглеводную диету. Он ел пиццу и пил сладкую газированную воду во время лечения, что привело к рецидиву САП. Было принято решение заменить итраконазол на микафунгин по 150 мг в день внутривенно в течение 6 недель. Следует также отметить, что пациент контролировал уровень алкоголя в выдыхаемом воздухе два раза в день на протяжении всего курса лечения.
После завершения лечения вновь выполнены эндоскопические исследования с забором материала из кишечника для выявления дрожжеподобных грибов.  В результате грибов в секрете из разных отделов желудочно-кишечного тракта не выявлено. Кроме того, перед введением в диету углеводов вновь выполнен тест на их всасывание в кишечнике, который показал удовлетворительные результаты.
В процессе лечения также назначался пробиотик Lactobacillus acidophilus (3 миллиарда колониеобразующих единиц в капсуле) для конкурентного подавления грибов "полезными" микроорганизмами. Через 6 недель указанный пробиотик был заменен на мультиштаммовый (12 штаммов), для усиления эффекта. 
С тех пор пациент продолжает принимать пробиотик. По прошествии 1,5 лет он не отмечает никаких симптомов и  возобновил свой предыдущий образ жизни, в том числе придерживаясь обычной диеты, но все еще время от времени проверяет уровень алкоголя в выдыхаемом воздухе. 
Этапы диагностического поиска и лечения для пациента приведены в таблице 1.

Обсуждение

Синдром "аутопивоварни" представляется не до конца изученным и редко диагностируемым состоянием. В описанном клиническом наблюдении триггером для появления симптомов у пациента служил прием антибиотиков, который предположительно  привел к изменению состава и метаболизма кишечной микробиоты с избыточным ростом грибковой флоры. В аспиратах из его желудочно-кишечного тракта были выделены дрожжеподобные грибы Candida и S.cerevisiae, то есть микроорганизмы, использующие углеводы в процессе брожения. Результатом данного процесса служит продукция алкоголя [2,5].
Проведенное ранее на Ближнем Востоке исследование с участием 1400 людей, не употребляющих спиртосодержащие напитки, позволило обнаружить крайне малый базальный уровень алкоголя в крови участников. Тем не менее, это подтверждает продукцию эндогенного алкоголя в организме. Полученные данные можно использовать как  референсные значения [6].
Первые случаи САП были описаны в Японии в 1970-х гг., в них главными "пивоварами" служили грибы Candida [7]. Спустя десять лет, аналогичные сообщения были получены из США [8-10]. Предыдущие клинические наблюдения посвящены  пациентам с иммунодефицитом или  с болезнью Крона, на фоне которых развивался синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке [11-14]. Настоящее наблюдение впервые включает развитие САП после курса антибиотикотерапии у пациента без предварительных хронических проблем со здоровьем.
Диагностические критерии для подтверждения САП, а также лечение этого недуга до настоящего времени не разработаны. В приведенном случае для диагностики был выполнен стандартизированный тест на всасывание углеводов в кишечнике. Данная тактика является более предпочтительной в сравнении с приемом пищи, содержащей углеводы накануне теста на алкоголь в крови, что было выполнено в Огайо. Ранее для диагностики САП использовалось нестандартизированное тестирование на всасывание углеводов в кишечнике [2, 3, 12–14].
Важно убедиться, что люди с подозрением на САП, у которых повышен уровень алкоголя в крови или выдыхаемом воздухе, не употребляют алкоголь тайно. В настоящем случае пациенту было выдано 200 г глюкозы перорально после ночного голодания, далее производился забор крови через определенные интервалы времени: 0, ½, 1, 2, 4, 8, 16 и 24 часа. При этом измерялся уровень глюкозы и алкоголя в крови.  Пациент находился под наблюдением на протяжении всего теста. Удобство данного теста состоит в том, что его можно прервать на ранней стадии, если уровень алкоголя поднимется в первые несколько часов. Отложенное тестирование образцов, взятых через 16 и 24 часа, становится важным, если исходные образцы являются отрицательными.   Некоторым дрожжеподобным грибам требуется 24 часа или больше, чтобы преобразовать углеводы в спирт. Протокол обследования при подозрении на САП отражен на рисунке 1.

Рисунок 1. Алгоритм диагностических мероприятний, направленный на выявление синдрома "аутопивоварни". ОАК - общий анализ крови, БАК - биохимический анализ крови, ЖКТ - желудочно-кишечный тракт.

Точность алкотестера имеет первостепенное значение, когда пациент использует это устройство для самоконтроля во время и после лечения. Широкая доступность алкотестеров облегчает диагностику и мониторинг этих пациентов. Их  можно без труда приобрести в интернет-магазинах или в соответствующих торговых точках. Также важно отметить, что алкотестер должен калиброваться или заменяться каждые 30 дней, чтобы показатели были точным.
У приведенного пациента уровень алкоголя в крови был повышен до 57 мг / дл через 8 часов после приема углеводов в Огайо, но сопутствующего тестирования на концентрацию алкоголя в выдыхаемом воздухе не было проведено. Позже алкотестер был приобретен тетей пациента для контроля вне больницы. В дальнейшем при обследовании пациента проводился контроль точности показателей алкотестера.
Еще одним преимуществом приведенного наблюдения служит то, что впервые с целью подтверждения САП была выполнена аспирация секрета из разных отделов желудочно-кишечного тракта.  В нижних отделах  присутствие грибов является нормальным, в то время как в верхних - патологической ситуацией [1]. Врачи, наблюдавшие пациента, отмечают важность забора материала для гистологического исследования во время проведения гастро- и колоноскопии при подозрении на САП, с последующей документацией  макроскопической и микроскопической картины в  кишечнике.  Они отмечают, что следующим шагом после аспирации содержимого из желудка, тонкой и  толстой кишки должна быть оценка  рН, затем окраска содержимого по Граму для выявления бактериальных и грибковых культур. Полученные образцы также следует отправить в специальную лабораторию для определения вида грибов и их чувствительности к противогрибковым препаратам.
После завершения 6 недель противогрибкового лечения пациенту было рекомендовано продолжать контроль за уровнем алкоголя в выдыхаемом воздухе два раза в день и информировать врачей о любых положительных результатах. Исследователи пришли к выводу, что пациентам нужно проходить повторную оценку на наличие САП с использованием теста на всасывание углеводов и алкотестера до возвращения к полноценному питанию. У настоящего пациента больше не было увеличения показателей алкотестера при повторном введении 200 г углеводов. Повторный забор содержимого из разных отделов желудочно-кишечного тракта не выявил наличия дрожжеподобных грибов.
Роль использования пробиотиков при САП до сих пор не была изучена. Полученные ранее данные демонстрируют некоторую пользу при назначении пробиотика  для повторной колонизации пищеварительного тракта после лечения [2]. Тем не менее, имеются и противоположные результаты, свидетельствующие о замедлении восстановления микрофлоры кишечника при добавлении пробиотиков к терапии колита, ассоциированного с  Clostridium difficile [15]. Поэтому основой лечения пациента в данном клиническом наблюдении служили противогрибковые препараты, наряду с безуглеводной диетой. Изначально был также добавлен пробиотик L. acidophilus, с 3 миллиардами колониеобразующих единиц в капсуле, для конкурентного подавления роста грибковой флоры.  По прошествии 6 недель произведена замена его на  мультиштаммовый пробиотик, что предположительно более эффективно для поддержания здорового и разнообразного микробиома.
В заключение следует отметить, что самыми ранними симптомами САП могут быть изменения психики, не обязательно схожие с симптомами опьянения. Междисциплинарный подход с ранним подключением к диагностике и лечению психиатра служит наиболее эффективным в таких случаях. Любой пациент, отрицающий употребление спиртных напитков, но имеющий повышенный уровень алкоголя в крови или положительные данные алкотестера, должен быть обследован на наличие САП. Это относится и к людям, задержанным за вождение в нетрезвом виде. Исследователи отмечают, что не только экзогенный, но и эндогенный алкоголь приводит к интоксикации и вреду для здоровья. Хорошая новость состоит в том, что указанное состояние поддается лечению с помощью диетических модификаций, соответствующей противогрибковой терапии и, возможно, пробиотиков. Использование пробиотиков и трансплантации фекальной микробиоты в терапии САП служит предметом будущих исследований.

Список литературы