Роль органопротекции в фармакотерапии СД 2 типа и профилактике его осложнений

Рассмотрены возможности применения миметиков инкретина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с целью профилактики осложнений. Показано, что терапия миметиками инкретина приводит к нормализации углеводного обмена и уровня гликемии в сочетании с уменьшение




The role of organ protection in the therapy of 2 type diabetes mellitus and prevention of its complications

The possibilities of application of incretine mimetics in patients with type 2 diabetes mellitus, in order to prevent the complications, were considered. It was shown that the therapy with incretine mimetics leads to normalization of carbohydrate metabolism and glycemic level, along with body mass reduction and low risk of hypoglycemia.

Согласно данным Всемирной Организации Здраво­охра­не­ния, более 154 млн людей во всем мире страдают сахарным диабетом (СД), а к 2025 г. их количество возрастет до 380 млн, что составит 7,1% от всего взрослого населения планеты [1].

Желая подтвердить или опровергнуть данные прогнозы, канадские ученые предприняли попытку оценить распространенность и заболеваемость СД в самой большой провинции Канады Онтарио и сравнить полученные данные с прогнозами ВОЗ. Используя популяционные данные, в том числе базу данных СД, куда заносятся все живущие в провинции больные, исследователи определили, что в 1995 г. распространенность СД в регионе составляла 5,2%, а к 2005 г. повысилась до 8,8%.

Это уже превышает прогнозы ВОЗ относительно роста распространенности диабета в первые 30 лет XXI века. Таким образом, в то время как эксперты ВОЗ предсказывают, что с 2000 по 2030 гг. распространенность СД в мире возрастет на 39%, в Онтарио зафиксирован 27% рост распространенности заболевания только за 5 лет. При этом особенно резко распространенность диабета выросла среди женщин в возрасте 20–49 лет. Исследователи отмечают, что распространенность диабета выросла как за счет того, что больше людей заболевают, так и за счет того, что растет выживаемость больных диабетом. Исследователи отмечают, что полученные ими данные позволяют лучше приготовится к тому, каким бременем станет СД для здравоохранения стран мира в ближайшем будущем. Они полагают, что необходимы новые исследования, направленные на определение групп риска СД и разработку возможных вмешательств, направленных на профилактику новых случаев заболеваний и эффективное лечение уже заболевших [2].

Однако, в связи с тем, что СД 2 типа часто не диагностируется в течение длительного времени, предполагается, что его фактическая распространенность в 2–3 раза превышает регистрируемую [3].

Так, например, в исследовании Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study (AusDiab) показано, что частота диагностированных случаев СД 2 типа равна частоте недиагностированных случаев [4].

Между тем СД 2 типа характеризуется развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений, приводящих к полной потере трудоспособности и преждевременной смертности.

По данным исследования Cost of Diabetes in Europe — Type 2 (CODE-2), изучавшего распространенность различных диабетических осложнений у больных СД, различные осложнения имели 59% больных, причем у 23% обследованных было два, а у 3% — три осложнения и более. Сердечно-сосудистая патология была обнаружена у 43%, а цереброваскулярная — у 12% больных [5]. С целью определения частоты встречаемости СД и его роли в прогнозе пациентов с соматической патологией, в одном из крупных стационаров г. Москвы было выявлено, что из 3239 умерших дестабилизация кардио- и цереброваскулярной патологии стала причиной смерти 1510 больных. Таким образом, удельный вес кардиоваскулярной патологии в структуре общей смертности составил 46,6% (рис. 1).

Структура смертности по основному заболеванию

Сахарный диабет у пациентов с кардиоваскулярной патологией

У 287 этих же пациентов, что составило 19%, при жизни был выявлен СД, причем у основной массы (97,1%) — СД 2 типа и лишь у 2,9% больных — СД 1 типа (рис. 2).

В течение нескольких последних лет у пациентов довольно часто встречается комбинация двух сосудистых катастроф: инфаркта миокарда и инфаркта головного мозга. При этом установить главенствующую роль того или иного заболевания подчас не представляется возможным.

Так, при проведении анализа 78 протоколов патологоанатомических заключений пациентов с инфарктом миокарда и инфарктом головного мозга было выявлено, что СД их них имели 17% мужчин и 32% женщин (рис. 3).

Сахарный диабет у пациентов с комбинацией инфаркта миокарда и инфаркта головного мозга

Установлено, что при имеющемся СД 2 типа риск развития сердечно-сосудистой патологии в 3–4 раза выше, чем при его отсутствии. Больные с СД 2 типа имеют такую же степень риска преждевременной смерти, как и больные, перенесшие инфаркт миокарда без СД. Диабетическая нефропатия, которая в том же проценте, что и гипертоническая болезнь, осложняет течение СД, а через 15–20 лет после дебюта заболевания в 30–40% вызывает терминальную стадию ХБП [6].

При этом в структуре расходов на лечение пациентов с данной патологией более 90% приходится на профилактику и терапию его осложнений и только около 10% — собственно на сахароснижающие препараты.

Какие же осложнения СД встречаются наиболее часто? Безусловно, это диабетическая микро- и макроангиопатия, диабетическая полинейропатия, диабетическая артропатия, диабетическая офтальмопатия и ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая энцефалопатия.

Основной причиной летальности пациентов с СД 2 типа является прежде всего развитие макрососудистых осложнений (поражение коронарных, церебральных и периферических артерий [7].

Более того, у 84% умерших больных с СД имеется его осложненное течение, и лишь у 16% пациентов на секции не было обнаружено проявлений осложненного течения данного заболевания. Структура же осложнений СД представлена на рис. 4.

Структура осложнений сахарного диабета

Наиболее раннее и частое осложнение СД — диабетическая нейропатия [8].

По данным разных авторов, она встречается у 90–100% больных СД. Частота поражения нервной системы при СД прямо пропорционально зависит от длительности заболевания, причем в некоторых случаях она предшествует появлению основных клинических признаков диабета.

Так, у 5% пациентов с манифестацией СД уже имеются симптомы поражения нервной системы, которые с увеличением длительности заболевания возрастают, составляя 60% при сроке диабета более 25 лет (рис. 5).

Частота поражений нервной системы при СД коррелирует с длительностью заболевания, степенью тяжести и возрастом больных, хотя у 20% детей и 70% подростков также определяются проявления диабетической нейропатии [9].

При СД поражаются все отделы нервной системы: центральная нервная система (энцефалопатия, миелопатия), периферическая нервная система (поли- и мононейропатии) и периферическая вегетативная нервная система (автономная нейропатия).

Наиболее часто встречаемые формы диабетической автономной нейропатии (ДАН) представлены в табл.

Клиническая классификация ДАН

Кроме того, диабетическая нейропатия значительно снижает качество жизни больных и является одним из основных факторов риска развития язвенных дефектов стоп, ожогов, обморожений и гангрены [10].

Терапия осложнений СД представляет собой большую медико-социальную проблему как из-за высокой степени инвалидизации больных, так и высоких показателей смертности. В настоящее время клиническая медицина располагает целым арсеналом лекарственных средств как для коррекции гипергликемии — главного виновника сосудистых осложнений, так и для лечения этих и других осложнений СД. Однако долгосрочный прогноз при СД и его осложнениях до сегодняшнего дня остается неутешительным. Связано это с развитием хронических осложнений (микро-, макроангиопатии и нейропатии), влиять на развитие которых крайне сложно [11].

Одним из самых сильных антиоксидантов, используемых в лечении нейропатии, является α-липоевая (тиоктовая) кислота [12].

Ее высокая эффективность и патогенетическое действие доказаны многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями (ALADIN, DECAN, ORPIL, SYDNEY, NATHAN).

В исследовании ALADIN-I было показано, что внутривенное введение 600 мг тиоктовой кислоты в течение 3 недель привело к уменьшению клинических проявлений полинейропатии на 65% по сравнению с плацебо.

В исследовании ALADIN-II, продолжающемся в течение 2 лет, при применении тиоктовой кислоты в дозе 600 или 1200 мг выявлено существенное улучшение проведения возбуждения по двигательным и чувствительным нервам по сравнению с плацебо, а также отмечена хорошая переносимость препарата при долговременной пероральной терапии.

В исследовании ALADIN-III после 3 недель внутривенного лечения тиоктовой кислотой наблюдалось значительное уменьшение неврологического дефицита, улучшение чувствительности и рефлексов. После последующего перорального лечения тиоктовой кислотой в дозе 600 мг 3 раза в сутки отмечалась тенденция к такому же улучшению по сравнению с плацебо [13].

Результаты исследования ORPIL показали, что у 24 пациентов, участвующих в исследовании, при использовании тиоктовой кислоты в дозе 1800 мг в сутки в течение 3 недель уменьшались нейропатические симптомы и неврологический дефицит, в то время как частота развития побочных эффектов была сопоставима с плацебо.

В исследовании DECAN лечение в течение 4 месяцев пациентов с СД, страдающих кардиоваскулярной формой автономной нейропатии, хорошо переносимой дозой α-липоевой кислоты 800 мг в сутки привело к значительному улучшению функции нервных волокон вегетативной нервной системы, что проявилось увеличением вариабельности сердечного ритма [14].

Исследование SYDNEY-I показало, что внутривенное введение тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в сутки в течение 3 недель приводит к клинически значимому снижению нейропатической симптоматики [15].

При проведении метаанализа исследований ALADIN, ALADIN-III, SYDNEY-I, NATHAN-II (неопубликованное), включающего 1258 пациентов, показано, что внутривенное введение тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в течение 3 недель значительно уменьшает позитивную нейропатическую симптоматику [16].

Принимая во внимание сложные патофизиологические связи между инсулинорезистентностью, нарушениями гликемического контроля, ожирением, дислипидемией, артериальной гипертензией и атеросклерозом, особое значение для всех имеющихся в практике и появляющихся на рынке новых сахароснижающих препаратов приобретает не только их способность обеспечивать контроль гликемии, но и их влияние на прогрессирование макрососудистых осложнений и частоту возникновения инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с СД 2 типа [17].

Главной задачей врача является правильный выбор сахароснижающего препарата и подбор адекватной его дозировки, с учетом индивидуальных особенностей пациента и его сопутствующей патологии. Таким образом, перечисленные особенности этих препаратов позволяют широко использовать их в фармакотерапии осложнений СД 2 типа, а именно периферической и автономной диабетической полинейропатии.

Принимая во внимание сложные патофизиологические связи между инсулинорезистентностью, нарушениями гликемического контроля, ожирением, дислипидемией, артериальной гипертензией и атеросклерозом, особое значение для всех имеющихся в практике и появляющихся на рынке новых сахароснижающих препаратов приобретает не только их способность обеспечивать контроль гликемии, но и их влияние на прогрессирование макрососудистых осложнений и частоту возникновения инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с СД 2 типа [18].

Широко известно, что современные лекарственные средства, применяемые для лечения СД 2 типа, несмотря на свою высокую сахароснижающую активность, достаточно часто вызывают увеличение массы тела пациентов, что является нежелательным побочным эффектом при использовании данных лекарственных средств у больных с ожирением.

В ряде исследований показано, что прогрессирование ожирения характерно для лечения многими препаратами сульфонилмочевины, тиазолидиндионами, инсулином. Из антидиабетических средств только бигуаниды (метформин) и в меньшей степени акарбоза обладают анорексигенным и антиадипогенным эффектами. Таким образом, возникла необходимость в создании новых сахароснижающих препаратов, не только обладающих выраженным гипогликемическим действием, но и способствующих снижению массы тела больных.

Миметики инкретина — это принципиально новый класс препаратов для лечения СД 2 типа. Их действие основано на замещении нарушенных при данном заболевании эффектов гормона инкретина ГПП-1 (глюкагоноподобного пептида-1).

У здоровых людей ГПП-1 вырабатывается в стенке кишечника, стимулирует первую фазу секреции инсулина и увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина. Клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от уровня глюкозы крови является то, что ГПП-1 не может вызывать развития выраженной гипогликемии. ГПП-1 регулирует концентрацию глюкозы плазмы, модулируя секрецию как инсулина, так и глюкагона. Он является необходимым компонентом для обеспечения нормальной толерантности к глюкозе и адекватной постпрандиальной секреции инсулина.

ГПП-1 замедляет опорожнение желудка, снижает желудочную и панкреатическую секрецию. Действие ГПП-1 на замедление опорожнения желудка представляет интерес в плане влияния на снижение прандиальной гипергликемии [20]. Постпрандиальный рост гликемии четко зависит от скорости опорожнения желудка. Таким образом, ГПП-1, замедляя скорость опорожнения желудка, тормозит поступление компонентов пищи из желудка в тонкую кишку, что оказывает влияние на прандиальный подъем глюкозы.

Кроме того, ГПП-1 участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы, и способствует развитию чувства насыщения, а также способствует трансформации неинсулинпродуцирующих клеток в инсулинсекреторные [19]. ГПП-1 обладает рядом важных метаболических эффектов. Он улучшает периферическую чувствительность к инсулину, способствует активному поглощению глюкозы печенью, мышечной и жировой тканями, влияет на различные системы организма: сердечно-сосудистую, дыхательную и центральную нервную систему. В результате ГПП-1 оказывает кардио- и нейропротективное действие, что приводит к улучшению памяти, стимуляции диуреза [20].

Аминокислотная последовательность инкретинов на 50% совпадает с ГПП-1 человека. Исследования in vitro показали, что препарат связывается с рецепторами к ГПП-1 и устойчив к инактивации. Кроме того, при его подкожном введении пациентам с СД 2 типа пик концентрации в плазме отмечался через два-три часа, а период полужизни составлял два-шесть часов. Эти фармакологические свойства инкретинов позволяют использовать их для лечения в виде двух подкожных инъекций в сутки (перед завтраком и ужином), что достаточно эффективно снижает уровень гликемии на протяжении всех суток.

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что терапия инкретинами обеспечивает достоверное улучшение контроля гликемии у этой категории больных. Нужно знать, что миметики инкретина разрешены к применению в качестве дополнительной терапии у пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне лечения метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами, комбинацией метформина и производных сульфонилмочевины или метформина и тиазолидиндиона [21].

Избыточная масса тела или ожирение отмечается у 85–90% пациентов с СД. Поэтому одним из безусловных мероприятий при лечении этих пациентов является снижение веса за счет изменения образа жизни и характера питания, что приводит к повышению чувствительности к инсулину. К сожалению, применение данного подхода позволяет добиться нормализации показателей гликемии менее чем у 30% пациентов с впервые выявленным заболеванием [22].

С другой стороны, назначение большинства пероральных сахароснижающих препаратов (за исключением метформина) и инсулинотерапии больным СД 2 типа обеспечивает улучшение контроля гликемии, однако во многих случаях приводит к дальнейшему увеличению массы тела пациентов.

Снижение массы тела было отмечено у 81% больных СД 2 типа, получавших инкретины в течение 2 лет, несмотря на то, что в протоколе исследования отсутствовали особые требования по соблюдению диеты и программы физических упражнений [23].

Преимущества инкретинов в отношении снижения массы тела особенно очевидны при анализе результатов сравнительных исследований с препаратами инсулина. В то время как терапия инкретинами в дозе 10 мкг 2 раза в сутки приводила к прогрессирующему снижению массы тела, инсулинотерапия (Инсулином гларгином или двухфазным Инсулином аспарт) вызывала увеличение массы тела пациентов [24].

При анализе результатов длительного лечения инкретинами было отмечено статистически достоверное улучшение показателей липидного спектра крови, заключающееся в снижении уровней триглицеридов, общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышении уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Так, по завершении 82 недель терапии инкретинами изменения перечисленных показателей составили –38,6 мг/дл; –2,4 мг/дл; –1,6 мг/дл и +4,6 мг/дл (от исходных 243,1 мг/дл; 188,2 мг/дл; 116,7 мг/дл и 38,6 мг/дл) соответственно, причем изменения ЛПВП и триглицеридов были статистически значимыми [25].

В длительных исследованиях применения миметиков инкретина у пациентов с СД 2 типа было отмечено благоприятное влияние препарата на показатели систолического и диастолического артериального давления. Так, в сравнительном исследовании применения инкретинов и двухфазного инсулина в течение 52 недель было отмечено статистически достоверное снижение показателей систолического (в среднем на –5 ± 15 мм рт. ст., p < 0,001) и диастолического (в среднем на –2 ± 10 мм рт. ст., p = 0,03) артериального давления у больных, получавших терапию инкретинами [26].

Таким образом, терапия миметиками инкретина (ситаглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, вилдаглиптин), приводящая к нормализации углеводного обмена и уровня гликемии в сочетании с уменьшением массы тела и низким риском гипогликемии, является патогенетической и направлена на восстановление естественных физиологических механизмов регуляции уровня глюкозы. Перечисленные особенности данных лекарственных средств позволяют использовать их в качестве препаратов первой линии для лечения больных СД 2 типа с целью профилактики развития его осложнений на этапе, предшествующем назначению инсулина.

Литература

  1. Tierney E. F., Cadwell B. L., Thompson T. J., Boyle J. P., Paxon S. L., Moum K., Engelgau M. M. Reductions in excess mortality rates among people with diabetes by selected cause of death // J Diabetes Complications. 2008, Jan 29.
  2. Lipscombe L. L., Hux J. E. Trends in diabetes prevalence, incidence, and mortality in Ontario, Canada 1995–2005: a population-based study // Lancet. 2007; 369: 750–756.
  3. Дедов И. И., Сунцов Ю. И., Кудрякова С. В. Эпидемиология сахарного диабета. Сахарный диабет. Руководство для врачей. Авт. Дедов И. И., Шестакова М. В. М.: Универсум Паблишинг, 2003. С. 75–93.
  4. Dunstan D., Zimmet P., Welborn T. et al. The rising prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance. The Australian diabetes, obesity and lifestyle study // Diabetes Care. 2002; 25: 829–834.
  5. Liebl A., Neiss A., Spannheimer A. et al. Complications, co–morbidity, and blood glucose control in type 2 diabetes mellitus patients in Germany — results from the CODE2 study // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2002; 110: 10–16.
  6. Haffner S., Lehto S., Ronemma T., Pyorala K., Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // N Engl J Med. 1998; 339: 229–234.
  7. Hsueh W. A., Low R. E. Cardiovascular risk continuum: implications of insulin resistance and diabetes // Am. J. Med. 1998; 105: 4 S–14 S.
  8. Балаболкин М. И., Чернышова Т. Е., Трусов В. В., Гурьева И. В. Диабетическая нейропатия: патогенез, диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение (учебно-методическое пособие). М.: Экспертиза, 2003. С. 3–105.
  9. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. В. Эндокринология. Учебник. М.: Медицина, 2000. С. 494–500.
  10. Диабетическая периферическая сенсомоторная полинейропатия. Патогенез, клиника, диагностика. Методические рекомендации. М., 2000.
  11. Мкртумян А. М., Подачина С. В. // РМЖ. 2008, 28.
  12. Аметов А. C., Строков И. А., Самигуллин Р. Антиоксидантная терапия диабетической полинейропатии // РМЖ. 2005. Т. 13. № 6. С. 339–343.
  13. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K. J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant α-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. 1995; 38: 1425–1433.
  14. Ziegler D., Schatz H., Conrad F. et al. Effect of treatment with the antioxidant α-lipoid acid in cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patiemts (DECAN Study) // Diab Care. 1997; 20: 369–373.
  15. Аметов А. С., Строков И. А., Баринов А. Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial // Фарматека. 2004. № 11 (88). С. 69–73.
  16. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant α-lipoic acid: a meta-analysis // Diaberic Medicine. 2004; 21: 114–121.
  17. Aronoff S. L., Berkowitz K., Shreiner B. et al. Glucose metabolism and regulation beyond insulin and glucagon // Diabetes Spectrum. 2004; 17: 183–190.
  18. Kreymann B., Williams G., Ghatei M. A. Glucagon — like peptide 1 (7–36): a physiological incretin in man // Lancet. 1987; 2: 1300–1304.
  19. Takei I., Kasatani T. Future therapy of diabetes mellitus // Biomed Pharmacother. 2004; 58: 578–581.
  20. Ahren B. GLP-1 and extro-islet effect // Horm Metab Res. 2004; 36 (11–12): 842–845.
  21. Анциферов М. Б., Дорофеева Л. Г. Новые подходы к лечению сахарного диабета 2?го типа // Фарматека. № 11, с. 145.
  22. Taylor S. I., Accili D. Mutations in the genes encoding the insulin receptor and insulin receptor substrate-1. In: LeRoith D., Taylor S. I., Olefsky J. M., eds. Diabetes mellitus: a fundamental and clinical text. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2000: 681–691.
  23. Buse J. B., Klonoff D. C., Nielsen L. L. et al. Metabolic effects of two years of exenatide treatment on diabetes, obesity, and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes: An interim analysis of data from the open-label, uncontrolled extension of three double-blind, placebo-controlled trials // Clin. Ther. 2007; 29 (1): 139–153.
  24. Heine R. J., Van Gaal L. F., Johns D. et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2005; 143 (8): 559–569.
  25. Blonde L., Klein E. J., Han J. et al. Interim analysis of the effects of exenatide treatment on A1 C, weight and cardiovascular risk factors over 82 weeks in 314 overweight patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2006; 8 (4): 436–447.
  26. Nauck M. A., Duran S., Kim D. et al. A comparison of twice-daily exenatide and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin: a non-inferiority study // Diabetologia. 2007; 50 (2): 259–267.

А. С. Скотников*, 1, кандидат медицинских наук
Е. Ю. Стахнёв**, кандидат медицинских наук

* ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** КГБУЗ ККБ № 1 им. проф. С. И. Сергеева МЗ ХК, Хабаровск

1 Контактная информация: skotnikov.as@mail.ru

 

Роль органопротекции в фармакотерапии СД 2 типа и профилактике его осложнений/ А. С. Скотников, Е. Ю. Стахнёв

Для цитирования:  Лечащий врач №12/2017; Номера страниц в выпуске: 30-34

Теги: диабетические осложнения, инфаркт, нейропатия, инсулинорезистентность

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: