Оценка динамики функционального состояния пациентов в остром периоде мозгового инсульта на фоне терапии цитиколином

Изучено функциональное состояние ведущих адаптационных механизмов и данных неврологического статуса у пациентов в остром периоде мозгового инсульта по данным исследования вегетативных показателей на фоне терапии цитиколином.




Assessment of changes in functional state of patients in acute period of cerebral stroke against the background of therapy with citicoline

Functional state of the main adaptation mechanisms and data of neurological status in patients in acute period of cerebral stroke, on the data of research of vegetative indices against the background of therapy with citicoline, were studied.

РЕКЛАМА

При развитии у человека такого тяжелого состояния, как острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), перед врачами встает задача интегративного осмысления ряда медико-биологических процессов, происходящих в организме пациента. В большинстве случаев специалисты ориентированы на «базовые пункты» восстановления пациента после инсульта: витальные функции, динамика двигательного дефицита, когнитивные нарушения. Безусловно, эти позиции являются во многом определяющими в формировании стратегии лечения и реабилитации, уточнении прогноза у пациента. Однако мы не должны забывать об основах, создающих предпосылки для положительной (или отрицательной) динамики состояния больного, перенесшего инсульт. Речь идет о так называемых функциональных системах (ФС), которые обеспечивают гомеостаз и адаптацию организма на разных уровнях организации: метаболическом, гомеостатическом, поведенческом, психическом и социальном. В этой работе мы делаем попытку оценить динамику состояния пациентов, перенесших ОНМК, не только через призму оценки неврологического статуса (двигательный дефицит, когнитивные нарушения), но и проанализировать уровень напряженности функциональных систем, статус которых, по нашему мнению, имеет очень важное прогностическое значение, и, что не менее важно, их основные показатели дают возможность объективно трактовать эффективность проводимой терапии, в частности, использования нейропротекторов у больных в остром периоде ОНМК.

Нам представляется любопытным соотнесение с упомянутыми выше уровнями организации процессов, проходящих в организме при развитии ишемического инсульта (ИИ), с оценкой полученных результатов исследования в соответствии с теорией о ФС.

Следует отметить, что компенсаторно-приспособительные механизмы в организме реализуются главным образом деятельностью надсегментарных структур вегетативной нервной системы (ВНС), преимущественно через сегментарные аппараты: в результате функционирования парасимпатических структур создаются устойчивые состояния органов и гомеостаз, а симпатическая часть изменяет эти состояния применительно к выполняемой функции. Согласно современным представлениям, ВНС принимает ведущее участие в формировании адаптационных реакций в ответ на непрерывно меняющиеся условия внешней и внутренней среды в норме и патологии.

На сегодняшний день имеется большое количество работ, свидетельствующих о ведущей роли ВНС в механизмах симптомообразования, патогенеза и компенсации при целом ряде органических и функциональных заболеваний организма [6, 16]. В большинстве случаев течение и исход многих патологических состояний зависят именно от адекватности ведущих механизмов вегетативного гомеостаза (BГ). Очевидно, это в полной мере касается течения и исхода мозгового инсульта (МИ).

На практике врачи сталкиваются с проблемой объективизации данных в диагностике состояний вегетативного гомеостаза. На сегодняшний день чувствительная методика исследования вариабельности сердечного ритма (ВСР) позволяет неинвазивно и безболезненно диагностировать расстройства вегетативной нервной системы, обеспечивая индивидуальный подход к каждому пациенту.

Вместе с тем значимость дезадаптационных процессов, в частности проблема роли ВГ в развитии и течении МИ, остается малоисследованной, что диктует необходимость изучения функционального состояния ВНС при ОНМК.

Оценка функциональных характеристик ВНС в настоящее времени проводится на различных методических уровнях. В современных условиях совершенно обоснованно рекомендована и используется оценка реакции синусового узла как наиболее адекватного индикатора вегетативного обеспечения организма (BOO) и резерва адаптации на уровне сердечно-сосудистой системы (ССС) и организма в целом, методом кардиоинтервалографии (КИГ). Ценность КИГ заключается в непосредственной оценке вегетокардиальных реакций при воздействии различных стрессовых факторов. На базе КИГ ассоциируется в полном объеме оценка деятельности высших вегетативных центров и реализация их активности на вегетокардиальном уровне в частности и организма в целом [1, 5, 6]. Исходя из данных предпосылок в настоящем исследовании для оценки функционального состояния ВНС использовался метод КИГ.

Целью настоящего исследования явилось изучение функционального состояния ведущих адаптационных механизмов и данных неврологического статуса у пациентов в остром периоде МИ по данным исследования вегетативных показателей на фоне терапии цитиколином.

Материал и методы исследования

Обследовано 55 пациентов в остром периоде ишемического МИ в каротидном бассейне. Возраст пациентов варьировал от 42 до 82 лет (средний возраст 64,6 ± 13,0 лет), среди них было 26 женщин и 29 мужчин (табл. 1). Важным представляется включение в группу обследованных лиц пациентов без нарушений сердечного ритма, так как это могло повлиять на результаты оценки показателей вегетативного гомеостаза.

Основные клинико-демографические показатели обследованных лиц

Все пациенты были разделены на две группы: 1-ю (основную) группу составили 35 человек, получающие базисную терапию (профилактика и лечение отека мозга, гемодилюция, коррекция нарушений витальных функций и гемостаза, преду­преждение осложнений) и цитиколин (препарат Цераксон®) в дозе 2000 мг в сутки внутривенно капельно в течение 5 суток с дальнейшим переходом на прием пероральной формы в дозе 1000 мг/сут в течение 20 дней; 2-ю группу — 20 пациентов, получавших базисную терапию, без цитиколина. Сравнительный анализ эффективности терапии цитиколином проводили по темпам восстановления нарушенного сознания, регресса общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, с использованием клинико-неврологического анализа (оценка по шкале NIHSS, Бартеля, Ранкина). Для оценки функционального состояния ВНС использовался метод КИГ. Рассчитывали следующие показатели: Мо — мода — наиболее часто встречающиеся значения КИГ, характеризующие нейрогуморальный (НГ) канал регуляции и уровни функционирования систем; АМо — амплитуда моды — число наиболее часто встречающихся значений продолжительности кардиоинтервалов (в %) к общему числу интервалов в массиве, отражает влияние симпатоадреналового (СА) звена на синусовый узел; ВР (вариационный размах) — разность между максимальным и минимальным значениями длительности интервалов R-R в данном массиве кардиоциклов, отражает уровень активности парасимпатического (ПС) звена ВНС; ИН (индекс напряжения) — отражает степень централизации управления сердечным ритмом. Тестирование по шкалам и КИГ проводили дважды: при поступлении (в течение суток) и при выписке больного (на 21-е сутки лечения). Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета прикладных программ Excel.

Результаты исследования

Результаты исследования активности ведущих механизмов ВНС (СА, ПС и НГ) у больных с ИИ в динамике заболевания представлены на рис. 1–4.

Динамика изменения Мо

Динамика вегетативной реактивности

На фоне терапии цитиколином на 21-е сутки наблюдается увеличение Мо на 3,2%, в группе контроля к концу лечения Мо снижается на 7,7%.

АМо в основной группе снижается на 3,3%, в группе контроля к концу лечения возрастает на 14,5%.

На фоне терапии цитиколином на 21-е сутки ВР возрастает на 31,8%, в группе контроля к концу лечения ВР незначительно снижается на 2%.

На фоне терапии цитиколином ИН снижается на 13,7%, в группе контроля к концу лечения ИН возрастает на 109,4%.

Результаты исследования в целом свидетельствуют о наличии фазовой преемственности смены активности ведущих механизмов ВНС в динамике течения МИ. Выявленная тенденция в полной мере согласуется с клинико-экспериментальными исследованиями Г. Селье о фазовой структуре стресса и указывает на соответствие динамики изменений ведущих механизмов ВНС закономерностям динамики ответной реакции организма на стресс. В 1-е сутки ишемического МИ вегетовисцеральные взаимоотношения на уровне ССС характеризуются преобладанием СА-механизмов. Это иллюстрирует повышение величины Амо как индикатора СА-напряженности. В последующем имеется тенденция к превалированию роли ПС- и НГ-механизмов в регуляции вегетативного тонуса. CA-напряжение характеризуется тенденцией к нивелированию.

Вместе с тем, как показывают результаты исследований, в двух исследуемых группах отмечается различная динамика изменений активности ведущих механизмов ВНС. В частности, в контрольной группе пациентов отмечается чрезвычайное напряжение СА-механизмов, которое возрастает к 21-му дню заболевания. Это наглядно иллюстрирует повышение величины Амо как индикатора СА-напряженности. Параллельно снижаются величины Мо и ВР, характеризующие активность НГ- и ПС-механизмов BOO. Все это в конечном итоге обусловливает повышение величины ИН, являющегося не только интегральным показателем напряжения адаптационных механизмов в системе BOO, но и характеризующего тяжесть состояния больных.

При анализе динамики клинического балла по шкале NIHSS было выявлено опережение восстановления нарушенных неврологических функций (более значимое снижение суммарного клинического балла) у больных, получавших цитиколин, по сравнению с контрольной группой. Разница баллов на 1-й и 21-й день исследования составила 5,22 ± 0,7 в основной группе и 2,0 ± 0,82 в группе контроля (р < 0,05).

В группе пациентов, получавших цитиколин, было отмечено значительно лучшее восстановление неврологического дефицита по шкале Бартеля. Разница баллов на 1-й и 21-й дни в группе пациентов, получавших Цераксон®, оказалась равной 30,71 ± 0,83, в контрольной группе — 12,4 ± 5,57 (р < 0,05).

Разница баллов по шкале Ранкина в основной группе составила 1,71 ± 0,29, в контрольной группе — 0,43 ± 0,12 (р < 0,05).

Следует подчеркнуть, что в целом оценка эффективности различных нейропротекторов при МИ базируется на оценке различных шкал (NIHSS, Бартеля, Ранкина, MMSE и другие). Нам показалось оправданным оценить эффекты цитиколина с точки зрения влияния на показатели не только неврологического статуса, но и вегетативного гомеостаза. Именно параметры состояния вегетативной системы могут служить своеобразным «маркером» функционального состояния организма, а показатели вариабельности ритма сердца в свою очередь — это маркеры вегетативного гомеостаза.

Цитиколин представляет собой мононуклеотид — цитидин 5’-дифосфохолин (CDP-холин) и состоит из двух биологически активных веществ — природных метаболитов цитидина и холина. Препарат сочетает в своем спектре действия нейромедиаторные и нейрометаболические эффекты.

Цитиколин как источник фосфатидилхолина участвует в репарации клеточных мембран, восстанавливая его уровень в нейронах, подвергнутых ишемии в экспериментах in vitro. Кроме того, было показано, что введение цитиколина в условиях ишемии восстанавливает уровни фосфолипида клеточной мембраны сфингомиелина и структурного фосфолипида внутренней мембраны митихондрий кардиолипина, разрушение которых происходит при участии активированной фосфолипазы А2 [8]. Цитиколин предотвращает активацию фермента, подавляя высвобождение арахидоновой кислоты — субстрата для действия фосфолипазы А2 [15]. Кроме того, цитиколин повышает концентрацию глутатиона и активность глутатионредуктазы, а также уровень АТФ в коре головного мозга и стриатуме, снижает интенсивность выброса возбуждающего нейротрансмиттера глутамата, что сопровождается уменьшением размера очага ишемии в мозге; показаны также антиапоптотические свойства препарата [9, 12, 13].

Многочисленные клинические исследования цитиколина доказали его эффективность в остром периоде инсульта, проведено довольно большое число клинических исследований, посвященных оценке действия цитиколина как на когнитивную сферу, так и на восстановление двигательной функции после ОНМК, при этом положительный эффект препарата на восстановление двигательных нарушений, вероятно, связан с его влиянием на процессы нейропластичности [11, 18–20].

В результате нашего исследования было выявлено, что на фоне терапии цитиколином отмечаются снижение выраженности и неврологического дефицита (по данным NIHSS) и значительные по своей динамике сдвиги показателей вегетативного гомеостаза, в частности, такие параметры, как ИН и ВР (табл. 2). Необходимо особо подчеркнуть, что динамика изменений состояния функциональных систем выглядит весьма существенной по сравнению с данными рутинных шкал Ранкина, Бартеля и NIHSS, что позволяет сделать вывод о широких возможностях оценки параметров вегетативного гомеостаза с точки зрения эффективности нейропротективной терапии. Учитывая последние данные, опубликованные в феврале 2017 г. Mahtab Roohi-Azizi с соавт., которые оценили положительные эффекты совместного использования цитиколина и антидепрессантов у больных с депрессией, нам кажется оправданным сделать вывод о существенном влиянии нейропротективной терапии не только на «классические позиции» при ОНМК — когнитивные и двигательные нарушения, но и на функциональные расстройства, имеющие значимость для оценки прогноза исходов заболевания у пациентов с инсультом [17].

Динамика неврологического дефицита и показателей вегетативного гомеостаза в основной и контрольной группах

Динамика клинического состояния по шкале Ранкина

Выводы

Применение цитиколина в остром периоде ишемического МИ в дозе 2000 мг в сутки внутривенно капельно c последующим использованием пероральной формы (1000 мг/сут) приводит к достоверному ускорению регресса неврологического дефицита по сравнению с контрольной группой.

Сопоставление динамики параметров КИГ в исследуемых группах выявило тенденцию к угнетению ПС- и НГ-механизмов и напряжение СА-механизмов в контрольной группе пациентов, не получавших цитиколин, что служит одним из критериев высокого риска неблагоприятного исхода заболевания.

На основе результатов исследований можно заключить, что в оценке степени напряженности адаптационно-компенсаторных возможностей организма и их резерва, в контролировании эффективности проводимой терапии, а также в прогнозировании течения и исхода при МИ эффективным способом является использование мониторинга состояния ВНС у больных. В частности, выявление адекватной фазовой преемственности в функциональных системах, например, показателей ВГ по данным КИГ, в виде смены активации СА на ПС-механизмы регуляции, служит объективным критерием благоприятного исхода заболевания. А отсутствие фазовой преемственности и обнаружение стартовой несостоятельности ПС- и НГ-механизмов служит одним из критериев высокого риска неблагоприятного исхода заболевания.

Полученные данные позволяют сделать заключение о возможности оценки эффективности нейропротективной терапии через призму состояния функциональных систем организма, которые в свою очередь можно анализировать с помощью объективного метода исследования вегетативного гомеостаза у пациентов с ОНМК.

Литература

  1. Бабунц И. В., Мириджанян Э. М., Машаех Ю. А. Азбука анализа вариабельности сердечного ритма. Ставрополь, 2002.
  2. Баевский P. M. и др. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе. М.: Наука, 1984.
  3. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика / Под ред. А. М. Вейна. М., 2000.
  4. Гусев Е. И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.
  5. Михайлов В. М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода. 2-е изд. Иваново, 2002.
  6. Рябыкина Г. В., Соболев А. В. Вариабельность ритма сердца. М., 2001.
  7. Явелев И. С, Грацианский Н. А., Зуйков Ю. А. Вариабельность ритма сердца при острых коронарных синдромах: значение для оценки прогноза заболевания (часть первая) // Кардиология. 1997; 2: с. 61–69.
  8. Adibhatla R. M., Hatcher J. F. Citicoline mechanisms and clinical efficacy in cerebral ischemia // J. Neurosci Res. 2002; 70: 133–139.
  9. Adibhatla R. M., Hatcher J. F., Dempsey R. J. Effects of citicoline on phospholopid and glutathione levels in transient cerebral ischemia // Stroke. 2001; 32: 2376–2382.
  10. Appel M. L., Berger R. D., Saul J. P. Beat-to-beat Variability of Cardiovascular Variables: Noise or music? // J. Am. Coll. Cardiol. 1989; 14: 1139–1148.
  11. Davalos A., Castilo J. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials // Stroke. 2002; 33: 2850–2857.
  12. Hurtado O., Moro M. A., Cardenas A. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport // Neurobiol Dis. 2005; 18: 336–345.
  13. Krupinski J., Ferrer I. CDP-choline reduces pro-caspase and cleaved caspase-3 expression, nuclea DNA fragmentation, and specific PARP-cleaved products of caspase activation following middle cerebral artery occlusion in the rat // Neuropharmacology. 2002; 42: 846–854.
  14. Lombardi F., Sandrone G., Pernpruner S. Et. Heart Rate Variability as an Index of Sympatovagal Interaction After Acute Myocardial Infarction // Am. J. Cardiol. 1987; 60: 1239–1245.
  15. Rao A. M., Hatcher J. F. Does CDP-choline modulate phospholipase activities after transient forebrain ischemia // Brain Res. 2001; 893: 268–272.
  16. Task Forse of the European Society of Cardiology and The North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart Rate Variability. Standarts of Measurements, Physiological Interpretation and Clinical Use // Circulation. 1996: 93: 1043–1065.
  17. Mahtab Roohi-Azizi, Somaye Arabzadeh, Meysam Amidfar, Mohammad Reza Zarindast, Ali Talaei, Shahin Akhondzaden. Citicoline Combination Therapy for Major Depressive Disorders: a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial // Clinical Neuropharmacology. Vol. 40, № 1.
  18. Secades J. J., Alvarez-Sabín J., Castillo J. et al. Citicoline for Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Formal Meta-analysis of Randomized, Double-Blind, and Placebo-Controlled Trials // J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016, Aug; 25 (8): 1984–1996.
  19. Hazama T., Hasegawa T., Ueda S., Sakuma A. Evaluation of the effect of CDP-choline on poststroke hemiplegia employing a double-blind controlled trial. Assessed by a new rating scale for recovery in hemiplegia // Int. J. Neurosci. 1980; 11 (3): 211–225.
  20. Ueda S., Hasegawa T., Ando K. et al. Evaluation of the pharmacological effect of CDP-choline injection in post-stroke hemiplegia. Double-blind comparative study using the Hemiplegia Function Test (12-grade evaluation method) // Strides of Medicine. 1994; 170: 297–314.

Э. З. Якупов, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО КГМУ МЗ РФ, Казань

Контактная информация: ed_yakupov@ mail.ru