Профилактика прогрессирования хронической болезни почек у подростков с ренальной инфекцией

Оценена эффективность профилактики прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у подростков с ренальной инфекцией. Проведено сопоставление комплекса клинических и параклинических данных 118 детей в возрасте от 1 года до 17 лет с рефлюкс-нефропатией н




Prevention of progression of сhronic кidney disease in teenagers with renal infections

The aim of study was to evaluate the effectiveness of prevention of progression of сhronic кidney disease (CKD) in teenagers with renal infection. Materials and methods. We compared clinical and paraclinical data of 40 teenagers aged from 15 year to 17 years with reflux nephropathy (RN) at different stages of tubulointerstitial affection.

Прогрессирование тубуло-интерстициальных болезней почек (ТИБП) у детей с формированием хронической болезни почек (ХБП), терминальной хронической почечной недостаточности (тХПН), требующей проведения заместительной терапии, а в последующем трансплантации почек, является одной из актуальных проблем нефрологии [1–3].

Тубуло-интерстициальное поражение почек (ТИПП) — это воспалительное (бактериальное и абактериальное) и невоспалительное повреждение интерстициальной ткани почек с расположенными в ней сосудами (артериальными и венозными), лимфатическими протоками, нервными окончаниями, а также чашечно-лоханочной системы врожденного, наследственного или приобретенного генеза с исходом в нарастание необратимых морфологических изменений (интерстициальный фиброз) параллельно со снижением функциональных возможностей почек, формированием ХБП [4].

К факторам инициации и прогрессирования ТИПП относят и ренальную инфекцию [5]. Факторами риска развития ТИПП при ренальной инфекции являются: высокие степени (III–V степени) пузырно-мочеточникового рефлюкса (ПМР), двусторонний ПМР, интраренальный рефлюкс, сочетание с обструкцией, частые рецидивы ренальной инфекции, поздняя ее диагностика, невыполнение назначений врача, генетические факторы (DD-фенотип гена ангиотензинпревращающего фермента) [6, 7]. Доказательствами роли ренальной инфекции в прогрессировании ТИБП являются: у 85–100% детей с рефлюкс-нефропатией (РН) имеет место ренальная инфекция; ТИПП наблюдается у 25% детей с рецидивирующим течением ренальной инфекции; частота ТИПП коррелирует со степенью ПМР, ТИПП более типичен для ПМР на фоне ренальной инфекции, чем для «стерильного» рефлюкса; ТИПП может быть смоделировано созданием ПМР и его инфицированием [8–11]. Установлена зависимость прогрессирования ТИПП от ПМР: чем меньше степень ПМР, тем большее значение имеет ренальная инфекция в прогрессировании ТИБП [12, 13]. Р. А. Жетищев, проведя прижизненные морфологические исследования ткани почек больных с РН, установил, что у 15% обследованных детей с ренальной инфекцией на фоне ПМР развивается ТИПП [14].

Повреждение почечной паренхимы наиболее часто отмечается при инфицировании интраренального рефлюкса [15, 16]. Ренальная инфекция является одним из основных факторов, приводящих к инфильтрации почечного интерстиция воспалительными клетками с последующей выработкой ими медиаторов воспаления и фиброгенеза [17].

Установлено, что при ПМР высокой степени происходит нарушение внутрипочечной гемодинамики путем снижения артериального кровотока вследствие повышения внутрилоханочного и внутриканальцевого давления [18]. Таким образом, у больных с нарушениями уродинамики возникает не только микробно-воспалительное поражение почек, но и нарушение внутриорганной гемодинамики, приводящее к формированию стойкой ишемии почки с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что способствует развитию артериальной гипертензии ренального генеза. Установлено, что ангиотензин II, продукт активации РААС, является медиатором оксидативного стресса, стимулирует высвобождение просклеротических цитокинов и факторов роста, стимулирует активацию фибробластов [19]. Доказано, что ангиотензин II участвует в процессе фиброгенеза, вызывая фенотипические изменения фибробластов, превращая их в миофибробласты (α-гладкомышечные актинозитивные клетки) [20, 21]. В экспериментальной модели при длительном введении ангиотензина II крысам у них развивалась атрофия и дилатация канальцев, инфильтрация ткани моноцитами и фиброз интерстиция с отложением в нем коллагена IV типа [22, 23]. Культуры фибробластов почечного интерстиция также имеют рецепторы к ангиотензину II, поэтому после его введения происходит ускорение клеточной пролиферации, экспрессия и синтез белков внеклеточного матрикса, таких как фибронектин, а также ТФР-β [24]. При этом присутствие миофибробластов в тубуло-интерстициальной ткани почки тесно коррелирует с распространенностью интерстициального фиброза и состоянием почечных функций [25].

Таким образом, замыкается патологический механизм прогрессирования ТИБП, состоящий из оксидативного стресса, воспаления и эндотелиальной дисфункции [26]. Установлено, что у детей с часто рецидивирующим течением ренальной инфекции увеличивается продукция медиаторов воспаления с развитием ТИПП [27]. Этот факт способствует развитию более выраженных как морфологических, так и функциональных тубулоинтерстициальных изменений почек [28, —30]. Каждое последующее обострение ренальной инфекции расширяет зону ТИПП, способствуя процессам фиброгенеза [31].

Изучение вопросов участия ренальной инфекции в прогрессировании ХБП, ее профилактики является перспективным направлением нефрологии детского возраста [32, 33].

Характеристика наблюдаемых детейМатериалы и методы исследования

Цель исследования — оценить эффективность профилактики прогрессирования ХБП у подростков с ренальной инфекцией.

Проведено сопоставление комплекса клинических и параклинических данных 40 детей в возрасте от 15 до 18 лет с РН (n = 40) с ренальной инфекцией на разных стадиях ТИПП (табл. 1).

Критерии включения больных в исследование:

  • добровольное информированное согласие родителей ребенка на участие в клиническом исследовании;
  • возраст пациентов от 15 года до 18 лет включительно;
  • наличие верифицированного диагноза РН по международным критериям.

Критерии исключения больных из исследования:

  • отказ родителей от участия в клиническом исследовании;
  • двусторонняя РН.

В результате проведенного обследования были выделены следующие группы клинического наблюдения согласно классификации J. M. Smellie [34]:

1) дети с рефлюкс-нефропатией А (n = 10);
2) дети с рефлюкс-нефропатией В (n = 10);
3) дети с рефлюкс-нефропатией С (n = 10);
4) дети с рефлюкс-нефропатией D (n = 10).

Клинико-параклиническое обследование детей проводилось в ГАУЗ ГКБ № 6 г. Оренбурга.

Нефросцинтиграфия, позволившая верифицировать степени РН, проводилась на базе отделений радиоизотопной диагностики ГБУЗ ОрОКБ.

Всем детям проведены специальные микробиологические исследования мочи, включающие определение степени бактериурии секторным посевом на кровяной агар и среду Эндо. Видовую идентификацию выделенной урофлоры осуществляли общепринятыми методами. У изолированных штаммов микроорганизмов определяли чувствительность к антимикробным препаратам.

Всем детям проведена оценка функционального состояния почек по пробам Реберга с поправкой по формуле Шварца, Зимницкого, суточной экскреции с мочой титруемых кислот, аммиака.

Профилактика прогрессирования ХБП у подростков с ренальной инфекцией включала в себя последовательное использование уросептиков, фитопрепарата Фитолизин в дозе 1 чайная ложка 3 раза в день 4 недели параллельно с назначением ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) эналаприла в дозе 1 мг/кг/24 ч в 2 приема. Пациенты наблюдались проспективно 1 год.

Статистическая обработка материала произведена путем вычисления средней арифметической (М), ошибки средней (m) с помощью биометрических методов анализа, коэффициента Стьюдента (t) с последующим нахождением уровня достоверности различий (р) по таблицам. Достоверным считали различие при р < 0,05. Оценка эффективности профилактики прогрессирования ХБП проведена с помощью принципов доказательной медицины с оценкой снижения абсолютного риска (САР), снижения относительного риска (СОР); числа больных, нуждающихся в лечении (ЧБНЛ); частоты исходов в контрольной группе (ЧИК), частоты исходов в группе лечения (ЧИЛ).

Результаты исследования

Проведена оценка эффективности медикаментозной профилактики ХБП у подростков с ренальной инфекцией на разных стадиях ТИПП. Критериями эффективности профилактики ХБП были приняты: частота обострений ренальной инфекции и их длительность, функциональное состояние почек по скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Определение показателей, заявленных как критерии эффективности, проводилось нами в динамике одного года.

Проведя анализ частоты обострений ренальной инфекции после терапии уросептиками и Фитолизином в динамике одного года, установлено снижение частоты обострений ренальной инфекции у пациентов начальных стадий ТИПП: РН А 1,71 ± 0,55, РН В 2,33 ± 0,24 раз в год (p < 0,05) (табл. 2). Нами не установлено достоверных различий показателей частоты обострений ренальной инфекции у пациентов с РН С 3,27 ± 0,29 и РН D 3,35 ± 0,44 (p > 0,05).

Частота и длительность обострений ренальной инфекции у пациентов с РН до и после проведения медикаментозной профилактики

Проведя анализ длительности обострений ренальной инфекции после получения профилактической терапии уросептиками и Фитолизином в течение одного года, установлено снижение длительности обострений ренальной инфекции у пациентов начальных стадий РН: РН А до 9,27 ± 1,96, РН В до 9,33 ± 1,27 дня (p < 0,05) (табл. 2). Нами не установлено достоверных различий показателей длительности обострений ренальной инфекции у пациентов с РН С 12,49 ± 2,92 и РН D 12,62 ± 2,67 дня (p > 0,05).

Эффективность профилактики прогрессирования ХБП подтверждена методами доказательной медицины с определением снижения относительного риска (СОР), снижения абсолютного риска (САР), числа больных, нуждающихся в лечении (ЧБНЛ) (табл. 3).

Показатели эффективности профилактики прогрессирования ХБП у детей

Проведено определение СКФ у пациентов с РН на разных стадиях ТИПП после терапии иАПФ в динамике одного года.

Установлено увеличение СКФ у пациентов с РН А до 103,2 ± 1,22 мл/мин/1,73 м2, с РН В до 100,1 ± 0,36 мл/мин/1,73 м2 (р < 0,05) на фоне терапии иАПФ в течение одного года. Таким образом, у детей с РН В, соответствовавшей I стадии ХБП, произошло ее купирование на фоне нефропротективной терапии иАПФ в течение одного года.

Нами не установлено достоверного увеличения (р > 0,05) СКФ у детей с РН С (89,8 ± 0,62 мл/мин/1,73 м2), РН D (63,1 ± 1,25 мл/мин/1,73 м2) на фоне терапии иАПФ в течение одного года (рис.).

Эффективность профилактики прогрессирования ХБП иАПФ подтверждена методами доказательной медицины с определением СОР, САР; ЧБНЛ, частоты исходов в контрольной группе (ЧИК), частоты исходов в группе лечения (ЧИЛ) (табл. 4).

Обсуждение

Основными критериями оценки эффективности профилактики прогрессирования ХБП у подростков с ренальной инфекцией являются снижение частоты и длительности ее рецидивов на 27%, увеличение на 4% СКФ, подтверждающих обратимость I стадии ХБП у пациентов с ТИПП.

Отсутствие эффекта от профилактики прогрессирования ХБП на II стадии (С 2) доказывает необратимое прогрессирующее снижение функциональных возможностей почек у подростков с ренальной инфекцией, что подтверждает необходимость профилактики ХБП.

Проведенная оценка эффективности профилактики ХБП у детей обосновывает использование данных групп лекарственных препаратов для профилактики прогрессирования нефросклероза у пациентов с ренальной инфекцией.

Литература

  1. Игнатова М. С. Проблемы прогрессирования болезней почек у детей и современные возможности ренопротекции // Нефрология и диализ. 2005. Т. 4, № 7. С. 428–434.
  2. Center for Disease Control and Prevention: CDC Growth Charts: U.S. http://www.cdc.gov/nchs/about/maior/nhanes/growthcharts/background.htm (2008).
  3. Definition and classification of chronic kidney disease: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) // Kidney International. 2005. Vol. 67. P. 2089–2100.
  4. Вялкова А. А. Актуальные проблемы тубулоинтерстициального поражения почек у детей // Педиатрия. 2008. Т. 87, № 3. С. 122–127.
  5. Вялкова А. А., Гриценко В. А. Современные представления об этиологии, патогенезе и ранней диагностике микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей / Материалы III Конгресса педиатров-нефрологов России. СПб, 2003. С. 21–31.
  6. Маковецкая Г. А., Гасилина Е. С., Борисова О. В. Функциональный портрет почки при тубулоинтерстициальных поражениях у детей // Нефрология. 2003. № 2. С. 55–61.
  7. Lorz C., Justo P., Subira D. et al. Paracetamol-induced renal tubular injury: a role for ER stress // J Am Soc Nephrol. 2004. V. 15 (2). P. 380–389.
  8. Лопаткин Н. А. (ред.) Урология: нац. руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
  9. Пекарева H. A., Пантелеева Е. Ю., Лоскутова С. А., Чупрова A. B. Особенности течения и диагностики пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей // Педиатрия. 2008. № 3. С. 31–36.
  10. Edwin A. S. Pyelonephritis, renal scarring, and reflux nephropathy: a pediatric urologist’s perspective // Pediatr Radiol. 2008. Vol. 38. P. 76–82.
  11. Jose M. P. S., Jose S. S. D., Eleonora M. L. et al. Independent risk factors for renal damage in a series of primary vesicoureteral reflux: A multivariate analysis. // Nephrology. 2009. Vol. 14 (2). P. 198–204.
  12. Soylu A., Demir B. K., Ttrkmen M. et al. Predictors of renal scar in children with urinary infection and vesicoureteral reflux // Pediatr Nephrol. 2008. Vol. 23 (12). P. 2227–2232.
  13. Chertin B., Natsheh A., Fridmans A. et al. Renal scarring and urinary tract infection after endoscopic correction of vesicoureteral reflux // J. Urol. 2009. Vol. 182 (4). P. 1706–1707.
  14. Жетищев Р. А., Мамбетова А. М. Диспластические фенотипы у больных с врожденными аномалиями органов мочевой системы / Материалы I Международного Конгресса по перинатальной медицине, посв. 85-летию академика РАМН В. А. Таболина. Москва, 16–18 июня. 2011. С. 81.
  15. Бухарин О. В., Вялкова А. А., Гриценко В. А. Клинико-микробиологическое обоснование ранней диагностики пиелонефрита у детей // Российский педиатрический журнал. 2003. № 2. С. 42–47.
  16. Hagerty J., Maizels M., Kirsch A. et al. Treatment of occult reflux lowers the incidence rate of pediatric febrile urinary tract infection // J. Urol. 2008. Vol. 72 (1). P. 72–78.
  17. Вялкова А. А., Гриценко В. А. Современные представления об этиологии, патогенезе и ранней диагностике микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей / Материалы III Конгресса педиатров-нефрологов России. СПб, 2003. С. 21–31.
  18. Haberlik A. Detection of low-grade vesicoureteral reflux in children by color Doppler imaging mode // Pediatr. Surg. Int. 1997. V. 12 (1). P. 38–43.
  19. Карабаева, А. Ж., Каюков И. Г., Есаян A. M., Смирнов А. В. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система при хронической болезни почек // Нефрология. 2006. Т. 10, № 4. С. 43–48.
  20. Mezzano S. A., Ruiz-Ortega M., Egido J. Angiotensin II and renal fibrosis // Hypertension. 2001. Vol. 38. № 3. P. 635–638.
  21. Sun Y., Zhang J., Zhang J. Q., Ramires F. J. A. Local angiotensin II and transforming growth factor-β in renal fibrosis of rats // Hypertension. 2000. V. 35. P. 1078–1082.
  22. Ninichuk V., Kulkarni O., Clauss S. Tubular atrophy, interstitial fibrosis and inflammation in type 2 diabetic db/db mice. An accelerated model of advanced diabetic nephropathy // European journal of medical research. 2007. Vol. 12 (8). P. 351–355.
  23. Powell D. W., Bertram C. C., Cummins T. D. Renal tubulointerstitial fibrosis in OVE26 diabetic mice // Nephron Exp Nephrol. 2009; 111: e1 l-el9.
  24. Zeisberg M., Strutz F., Muller G. A. Role of fibroblast activation in inducing interstitial fibrosis // Nephrol. 2000. 13 [Suppl 3]. P. 111–120.
  25. Gabbiani G. Thie myofibroblast in wound healing and fibrocontractive diseases // J. Pathol. 2003; 200. P. 500–503.
  26. Гусев Е. Ю., Черешнев В. А., Юрченко Л. Н. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса // Цитокины и воспаление. 2007. № 4. С. 9–21.
  27. Паунова С. С., Кучеренко А. Г., Смирнов И. Е., Ольхова Е. Б., Цукерман Л. И., Хворостов И. Н. Факторы роста при рефлюкс-нефропатии у детей // Вопросы современной педиатрии. 2004. Т. 3, № 2. С. 85.
  28. Hansson S., Dhamey M., Sigstrom O. et al. Dimercapto-succinic acid scintigraphy instead of voiding cystourethrography for infants with urinary tract infection // J Urol. 2004. Vol. 172. P. 1071.
  29. Moghazi S., Jones E., Schroepple J. et al. Correlation of renal histopathology with sonographic findings // Kidney Int. 2005. Vol. 67. P. l 515-15-20.
  30. Паунова С. С. Рефлюкс-нефропатии. В кн.: Детская нефрология. Руководство для врачей. 3-е издание / Под ред. М. С. Игнатовой. М.: МИА. 2011. С. 502–511.
  31. Brezniceanu M. L., Liu F., Wei C. C. Attenuation of interstitial fibrosis and tubular apoptosis in db/db transgenic mice overexpressing catalase in renal proximal tubular cells // Diabetes. 2008; 57. P. 451–459.
  32. Eriksen B. O., Ingebretsen O. C. The progression of chronic kidney disease: a 10-year population-based study of the effects of gender and age // Kidney Int. 2006. Vol. 69. P. 375–382.
  33. Guan Y. Nuclear receptors link gender dismorphism of renal disease progression // Kidney Inter. 2006. Vol. 70. P. 1889–1890.
  34. Smellie J. M., Ransley P. G. Development of new renal scars: a collaborative study // BJM. 1985. V. 290. P. 1457–1460.

И. В. Зорин1, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Вялкова, доктор медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВПО ОрГМУ МЗ РФ, Оренбург

1 Контактная информация: zorin2000@yandex.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: