Пути снижения частоты обострений ХОБЛ: противовоспалительная терапия, иммунорегуляторы, пульмореабилитация

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является прогрессирующим заболеванием c периодическими обострениями. Обострения негативно влияют на качество жизни пациента, ухудшают симптомы и функцию легких, причем возвращение к исходному уровню может занять несколько недель, ускоряют темп снижения функции легких, ассоциируются со значительной летальностью [1].

В 2013 г. была обновлена классификация ХОБЛ [2]. Теперь она учитывает не только тяжесть бронхиальной обструкции, определяемой с помощью спирометрии (легкая — объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁) > 80% от должного, умеренная — 50–79% от должного, тяжелая — < 50% и > 30% от должного, крайне тяжелая — < 30% от должного), но и принимает во внимание выраженность симптомов («меньше» или «больше»), оцениваемую по шкале mMRC (модифицированная шкала одышки Medical Research Council), опросникам CCQ (Clinical COPD Questionnaire) и CAT (COPD Assessment Test), а также риск обострений, более быстрого прогрессирования заболевания и смерти. Уровень риска оценивается либо с помощью спирометрии (тяжелая/очень тяжелая обструкция дыхательных путей определяет повышенный риск), либо истории обострений (> 2 обострений в год определяют повышенный риск). Исходя из этих критериев каждый пациент может быть отнесен к одной из четырех групп: A (с низким риском обострений, меньше симптомов); В (низкий уровень риска, больше симптомов); С (высокий риск, меньше симптомов) и D (высокий риск, больше симптомов). Частые обострения (> 2 в год) были описаны в качестве отдельного фенотипа ХОБЛ, связанного с худшим прогнозом [3, 4].

Ввиду перечисленных выше причин профилактика обострений является ключевой задачей ведения больных ХОБЛ.

Лечебные мероприятия, уменьшающие количество обострений и госпитализаций, включают в себя: отказ от курения, информирование пациента о проводимой терапии, в том числе о технике выполнения ингаляций, лечение ингаляционными бронхолитиками пролонгированного действия (длительного действия бета2-агонисты, ДДБА, длительного действия антихолинэргические препараты, ДДАХП) в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами (иГКС) или без них, а также лечение ингибитором фосфодиэстеразы-4 (иФДЭ-4), вакцинацию против гриппа и пневмококковой инфекции и раннее подключение пульмореабилитации [1].

Современные рекомендации по лекарственной терапии ХОБЛ, в зависимости от степени тяжести, представлены в табл.

Ингибитор фосфодиэстеразы-4 рофлумиласт рекомендован для снижения частоты обострений у пациентов с ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения (групп С и D), «ассоциированных с хроническим бронхитом и частыми обострениями в анамнезе, не поддающимися адекватному контролю путем применения длительно действующих бронхолитиков» [1].

Противовоспалительная терапия — рофлумиласт

Частота обострений у пациентов с ХОБЛ связана с выраженностью воспаления. Несмотря на то, что бронходилататоры длительного действия и иГКС могут уменьшить количество обострений, у некоторых пациентов эта терапия не позволяет добиться адекватного контроля над заболеванием. Основным действием иФДЕ-4 является подавление воспаления путем блокирования распада внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата [1] — нуклеотида, регулирующего функцию провоспалительных, иммунных и структурных клеток (нейтрофилов, эндотелиальных и эпителиальных клеток дыхательных путей, гладкомышечных клеток дыхательных путей и сосудов, фибробластов [5, 6]). Рофлумиласт является первым в своем классе селективным иФДЕ-4 с выраженным противовоспалительным действием, продемонстрированным как in vitro, так in vivo [7, 8]. Под названием Даксас препарат был зарегистрирован в 2010 г. в Европейском Союзе и в 2011 г. в России, в США как Далиресп в 2011 г.

Рофлумиласт — таблетированный пероральный препарат, для приема 1 раз в сутки в дозировке 500 мг, хорошо сочетается со всеми известными ингаляционными препаратами, используемыми в длительной поддерживающей терапии ХОБЛ, и не взаимодействует с применямыми внутрь (монтелукаст, дигоксин, варфарин, силденафил и мидазолам, антацидными препаратами). Применение мощных индукторов цитохрома Р450 (рифампицина, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта. Комбинированное применение рофлумиласта с ингибитором цитохрома CYP1A2 флувоксамином и ингибиторами CYP3A4 и CYP31A2 эноксацином и циметидином не рекомендуется (может привести к усилению действия и развитию непереносимости) [9]. Не следует назначать рофлумиласт в комбинации с теофиллином. Наиболее частые побочные эффекты — расстройства желудочно-кишечного тракта, потеря веса, психо­эмоциональные нарушения (головная боль, бессонница, депрессия).

Эффективность рофлумиласта, усиливающего действие как пролонгированных бронходилататоров, так и иГКС, в улучшении функции легких и снижении частоты и риска обострений у пациентов с среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ доказана в большом количестве клинических рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [10–15], а также метаанализах результатов исследований последних лет. Более того, противовоспалительная терапия рофлумиластом позволяет преобразовать фенотип больных ХОБЛ с частыми обострениями в более стабильную категорию с нечастыми обострениями, как показал совокупный анализ данных двух годовых плацебо-контролируемых исследований [16]. На основании анамнеза обострений за предшествующий год пациенты были разделены на две группы: с частыми обострениями (≥ 2 в течение предыдущего года) и нечастыми обострениями (< 2). В группе частых обострений только у 32,0% пациентов, получавших рофлумиласт в течение года, было отмечено ≥ 2 обострений, тогда как при приеме плацебо этот показатель составил 40,8% (относительный риск (ОР) 0,799; р = 0,0148); т. е. 68% пациентов спустя 12 месяцев терапии рофлумиластом перешли из группы частых обострений в группу нечастых обострений. Риск остаться в группе частых обострений был ниже на 20% при лечении рофлумиластом. Значительно меньшее количество пациентов с ХОБЛ с нечастыми обострениями из группы рофлумиласта через год перешло в категорию пациентов с частыми обострениями, по сравнению с группой плацебо (ОР = 0,768, p = 0,0018). Снижение риска тяжелых обострений (т. е. ассоциированных с госпитализацией или смертью) при лечении рофлумиластом не зависело от сочетанной терапии ДДБА или предшествующего лечения иГКС.

Ретроспективный анализ объединенных результатов четырех годовых исследований с общим количеством участников 5595 [17] показал, что у больных тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ рофлумиласт, по сравнению с плацебо, увеличивал ОФВ₁ после бронхолитика (p < 0,05) и достоверно уменьшал выраженность одышки по шкале TDI (транзиторный индекс одышки, 95% ДИ 0,327 (0,166–0,488), независимо от истории обострений, предшествующей терапии иГКС, одновременного приема ДДБА, иГКС или КДАХП.

В метаанализе 11 РКИ [18] с общим числом пациентов 9675 оценивалась эффективность и безопасность рофлумиласта у больных ХОБЛ. Установлено, что длительный прием рофлумиласта (24–54 нед) по сравнению с плацебо:

1) сопровождался достоверным снижением вероятности развития обострений ХОБЛ в среднем на 23% (p < 0,00001);
2) улучшал ОФВ₁ до бронходилатации (средневзвешенное различие 53,52 мл; 95% ДИ 42,49 до 64,55; р < 0,00001) в большей степени у больных среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, чем в подгруппе тяжелой и крайне тяжелой, а также обеспечивал прирост других показателей функции внешнего дыхания после бронхолитика (форсированной жизненной емкости — ФЖЕЛ, ОФВ₁, объем форсированного выдоха за 6 секунд (ОФВ₆), средняя объемная скорость выдоха 25–75, р < 0,00003);
3) не влиял на общий уровень смертности, но был связан со значительным ростом некоторых из часто фиксируемых нежелательных явлений (диарея, тошнота, потеря веса), а также таких симптомов, как головная боль, бессонница. Большинство из нежелательных лекарственных реакций проходили при продолжении лечения.

По данным этого метаанализа, равно как и предыдущего [19], рофлумиласт не улучшал связанное со здоровьем качество жизни, оцененное по Респираторному вопроснику госпиталя Святого Георгия (St. George’s respiratory questionnaire — SGRQ). Сделано заключение, что рофлумиласт является эффективным дополнением к лечению больных ХОБЛ с частыми обострениями и выраженным снижением функции легких, несмотря на достаточно высокий риск нежелательных явлений.

Недавно завершено годовое исследование REACT (Roflumilast in the prevention of COPD Exacerbations while taking Appropriate Combination Treatment) [20] с целью выяснить, способен ли рофлумиласт уменьшить частоту обострений (особенно тяжелых, приводящих к госпитализации) и улучшить легочную функцию у больных ХОБЛ с тяжелым хроническим бронхитом и риском частых обострений, чье заболевание плохо контролируется комбинацией ингаляционных препаратов (фиксированной иГКС/ДДБА или иГКС/ДДБА + ДДАХП). REACT — это годовое двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование с параллельными группами (группа, получавшая рофлумиласт 500 мг/сут, — 968 пациентов, плацебо — 967). В исследование включали больных в возрасте 40 лет и старше с историей курения не менее 20 пачко-лет и диагнозом ХОБЛ с тяжелой бронхиальной обструкцией (постбронходилатационное соотношение ОФВ₁/ФЖЕЛ < 0,70 и ОФВ₁ ≤ 50% от должного), симптомами хронического бронхита и историей не менее двух обострений в предыдущем году, несмотря на проводимую рекомендованную терапию. Все пациенты (1935 человек) использовали фиксированную комбинацию иГКС/ДДБА в течение 4-недельного базового периода наблюдения и в период исследования, а 70% из них и тиотропия бромид. В случае возникновения обострения в период исследования, если это было необходимо, проводилось дополнительное лечение системными ГКС (преднизолон 40 мг в течение 7–14 дней), а также антибиотиками (при наличии гнойной мокроты или подозреваемой бактериальной инфекции). Использование таблетированных бета2-агонистов и любых короткодействующих ингаляционных бронходилататоров, кроме сальбутамола, не допускалось.

Исследование показало, что в группе рофлумиласта частота обострений была на 13,2% ниже, чем в плацебо; этот эффект отмечался независимо от сопутствующей терапии ДДАХП. По сравнению с плацебо, лечение рофлумиластом привело к сокращению на 23,9% обострений, требующих госпитализации (ОР 0,761 (95% ДИ 0,604–0,960), р = 0,02). Это различие также оставалось значительным у пациентов, дополнительно принимающих ДДАХП. Кроме того, статистический анализ подтвердил, что рофлумиласт снижал общее количество обострений (р = 0,0047), как среднетяжелых, требующих лечения системными ГКС в сочетании с антибиотиками или без них, так и тяжелых, приводящих к госпитализации и/или смерти.

По сравнению с плацебо, терапия рофлумиластом была связана со значительным увеличением постбронходилатационного ОФВ₁ (на 56 мл) и ФЖЕЛ. Достоверный прирост показателей ОФВ₁ отмечался независимо от вида проводимой терапии — фиксированной комбинацией иГКС/ДДБА плюс ДДАХП (59 мл, 95% ДИ 39–79) или без ДДАХП (49 мл, 95% ДИ 15–83). Снижение частоты обострений и улучшение показателей функции внешнего дыхания на фоне лечения рофлумиластом в этом и других исследованиях может быть отнесено непосредственно к его противовоспалительным свойствам, поскольку рофлумиласт не оказывает прямого бронхорасширяющего действия [21] и механизм противовоспалительного действия рофлумиласта и иГКС различен [22].

Рофлумиласт отличался высокой сердечно-сосудистой безопасностью. Исследование показало, что препарат не влиял ни на частоту серьезных неблагоприятных событий со стороны сердечно-сосудистой системы, ни на уровень смертности. Не отмечено роста заболеваемости пневмонией, связанного с приемом рофлумиласта.

Побочные эффекты были зарегистрированы у 67% пациентов в группе рофлумиласта и 59% в группе плацебо. Наиболее частыми были обострение ХОБЛ, диарея, потеря веса. Число пациентов, исключенных из исследования в связи с нежелательными явлениями, было в 2 раза больше в группе рофлумиласта, чем в группе плацебо (104, или 11%, против 52, или 5%, соответственно), что согласуется с результатами в других исследованиях [7, 18]. Тем не менее, добавление рофлумиласта к комбинированной ингаляционной терапии не увеличило частоту ожидаемых побочных эффектов. Не отмечено влияния рофлумиласта на общую оценку опросника САТ.

Приведенные нами результаты метаанализов и REACT-исследования имеют важное клиническое значение. Рофлумиласт — первый препарат, ориентированный на конкретную группу пациентов с ХОБЛ тяжелого течения, ассоциированной с хроническим бронхитом и частыми обострениями в анамнезе. Его способность снижать частоту обострений (как среднетяжелых, так и тяжелых), уменьшать количество госпитализаций, а также улучшать легочную функцию дает дополнительные преимущества в ведении больных, у которых сохраняются обострения, несмотря на адекватную комбинированную двойную/тройную ингаляционную терапию. В отличие от большинства препаратов для лечения ХОБЛ, поставляющихся в ингаляционной форме и создающих технические трудности для значительного числа пациентов, рофлумиласт выпускается в виде таблеток для приема внутрь 1 раз в сутки, что повышает приверженность пациентов к такому виду лечения (приверженность к препарату в период исследований составляла от 97% [15] до 99% [20]).

С другой стороны, рофлумиласт вызывает большое количество побочных эффектов, из которых наиболее частые — желудочно-кишечные расстройства; связан с потерей веса, в связи с чем препарат не рекомендуется назначать пациентам с дефицитом массы тела; с большой осторожностью следует назначать рофлумиласт пациентам c тревожными расстройствами, депрессией и суицидальной наклонностью [23]. Несмотря на то, что в большинстве случаев диарея, диспепсия, головная боль проходят при продолжении лечения, в исследованиях отмечен довольно большой процент случаев преждевременного прекращения приема рофлумиласта из-за нежелательных явлений, по сравнению с плацебо (15% против 9% соответственно [19]). Кроме того, как показала количественная оценка индекса соотношения польза/вред (где польза — снижение риска обострений, вред — побочные эффекты), у пациентов с ХОБЛ мужского пола в возрасте < 65 лет с 30% риском умеренных и тяжелых обострений в течение одного года вероятность пользы от такого лечения близка к 0% (индекс был негативным) [24]. Необходимы дальнейшие исследования в этом направлении. Тем не менее, использование рофлумиласта в повседневной практике расширяет диапазон возможностей в лечении больных ХОБЛ. Решение о назначении рофлумиласта, как, впрочем, и любой другой терапии, требует индивидуального подхода в каждом конкретном случае в соответствии с существующими рекомендациями.

Появление новых иФДЭ-4 в ингаляционной форме может свести к минимуму побочные желудочно-кишечные эффекты и потенциально улучшить переносимость высоких доз, а разработка препаратов на основе гибридных молекул иФДЭ-4 и различных бронходилататоров может увеличить эффективность терапии [22, 25]. Такие разработки ведутся [26]; недавно сообщалось о синтезе новой серии гибридов, сочетающих сальметерол и ингибиторы ФДЭ-4 рофлумиласт или фталазинон (другой мощный ингибитор ФДЭ-4), которые, как ожидается, обеспечат активность как бета2-агониста, так и ингибитора ФДЭ-4.

Иммунорегуляторы

Несмотря на достижения современной медицины, инфекции дыхательных путей остаются в числе основных источников заболеваемости, смертности и экономических затрат во всем мире. У 25–50% пациентов с ХОБЛ нижние дыхательные пути колонизированы бактериями, в основном Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis [27]. Микробная контаминация дыхательных путей нередко провоцирует и поддерживает обострения хронического бронхита и ХОБЛ. При этом развивается бактериальное воспаление, усиливается секреция мокроты, ухудшается легочная функция. Один из функциональных и безопасных подходов к профилактике рецидивирующих инфекций дыхательных путей и обострений ХОБЛ — активация адаптивного и врожденного иммунного ответа, что может быть достигнуто при использовании поливалентных бактериальных механических лизатов (ПБЛ) [28]. Эти известные уже около 40 лет препараты (OM-85 Бронхо-Ваксом, ОМ-85 Бронхо-мунал) представляют собой стандартизированный иммуноактивный лиофилизированный экстракт восьми видов (21 штамм) респираторных патогенов: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae. Стандартная схема применения заключается в ежедневном приеме капсулы (7 мг) утром натощак в течение 10 дней. Такие 10-дневные курсы повторяют три раза с трехнедельными интервалами 2 раза в год (весна-осень). Препарат отличает высокий профиль безопасности.

O. Zagólski и соавт. [29], сравнивая воздействие ПБЛ и аутовакцин на потенциально патогенные микроорганизмы носоглотки, показали, что в случаях колонизации дыхательного тракта Haemophilus influenzae ПБЛ более эффективны, чем аутовакцины (р < 0,01).

Иммуномодулирующее действие ПБЛ связано [30, 31] с активацией Th1-ответа, проявляющейся в повышении продукции интерферона-гамма, подавлением Th2-ответа (снижение продукции интерлейкина (ИЛ) ИЛ-4 и уровня IgE-антител), с повышением активности макрофагов и моноцитов (повышение продукции ИЛ-6, ИЛ-11 и ИЛ-12), с увеличением продукции антител (повышение уровней иммуноглобулинов (Ig) — секреторного IgA, а также IgA, IgM и IgG (IgG4) в сыворотке крови), активацией фагоцитоза (повышение продукции окиси азота, супероксид-аниона, экспрессии рецепторов адгезии), повышением активности NK-клеток.

Даже у пожилых пациентов с ХОБЛ назначение ПБЛ приводит к эффективному иммунному ответу [32], ассоциированному с сокращением числа обострений [33].

На сегодняшний день эффективность и безопасность ПБЛ ОМ-85 (в основном Бронхо-Ваксома) у больных ХОБЛ были продемонстрированы в ряде рандомизированных клинических исследований. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [34] 190 из 381 пациента с ХОБЛ получали ПБЛ Бронхо-Ваксом (БВ), остальные — плацебо. Результаты исследования показали, что применение БВ привело к снижению на 30% риска госпитализаций (16% против 23%, р = 0,089) и на 55% их продолжительности (р = 0,037). Этот эффект не зависел от степени выраженности нарушений легочной функции.

Другое исследование [35] подтвердило, что применение БВ у пациентов с ХОБЛ (49 человек) по сравнению с плацебо (41 человек) было связано со значительным снижением случаев, продолжительности и тяжести обострений (р < 0,05), уменьшением симптомов (кашель, количество мокроты, одышка, хрипы в легких (p < 0,05) Аналогичные результаты были получены M. Solèr и соавт. [36] у больных хроническим бронхитом и ХОБЛ нетяжелого течения.

В своей работе H. Tang и соавт. [37] показали, что количество больных ХОБЛ, перенесших два и более обострения, было значительно ниже в группе БВ по сравнению с плацебо (38,7% против 73,1%, p < 0,01), а антибактериальная терапия требовалась значительно реже (37,0% и 63% соответственно, p < 0,05). Добавление ПБЛ к стандартной терапии пациентов с ХОБЛ тяжелого течения с риском частых обострений (группы С и D) снижало количество обострений (2,1 против 2,8) и на 35% продолжительность госпитализаций [38].

Применение ПБЛ БВ дополнительно к антиретровирусной терапии в группе ВИЧ-инфицированных пациентов, у которых отмечается высокий риск рецидивирующих респираторных инфекций и более высокая частота встречаемости ХОБЛ [39], снижало частоту обострений инфекций дыхательных путей, количество связанных с ними госпитализаций и потребность в повторных курсах антибиотикотерапии [40, 41]. Этот эффект был особенно выражен у пациентов с ХОБЛ и у курильщиков без достоверных признаков ХОБЛ.

Таким образом, применение Бронхо-Ваксома в качестве дополнения к стандартной терапии является перспективным подходом к профилактике обострений у пациентов с ХОБЛ (в том числе и ВИЧ-инфицированных).

В метаанализе [28] и систематических обзорах [27, 31] последних лет указано, что убедительных (достигающих статистической значимости) доказательств целесообразности использования ПБЛ для профилактики обострений у больных ХОБЛ пока еще нет из-за небольшого количества исследований на эту тему. Тем не менее, подчеркивается эффективность ПБЛ в снижении интенсивности симптомов, профилактике обострений и сокращении их продолжительности, уменьшении количества и сроков госпитализации. Кроме того, данные исследований свидетельствуют о снижении потребности в лечении антибиотиками у пациентов с ХОБЛ и в группе ВИЧ-инфицированных пациентов. Применение иммуномодуляторов для лечения инфекций респираторного тракта у больных ХОБЛ может быть экономически выгодным за счет сокращения затрат на лечение и, как следствие, уменьшения финансового бремени на пациента, с одной стороны, и на всю систему здравоохранения, с другой [27, 31]. Однако прежде чем регулярное применение такого вида терапии будет включено в рекомендации GOLD, необходимы дополнительные клинические исследования с двойным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым дизайном и большим количеством пациентов [1, 28].

Пульмореабилитация

Пульмореабилитация (ПР) является одной из ключевых стратегий в комплексном лечении больных хроническими респираторными заболеваниями, особенно пациентов с ХОБЛ, у которых наблюдается выраженное снижение переносимости физической нагрузки, а эффект от лекарственной терапии может быть значительно усилен путем внедрения реабилитационных программ.

«Пульмореабилитация является комплексной системой мероприятий, основанных на тщательном обследовании пациентов с индивидуальным подбором лечения, включающего физические тренировки, обучение и ориентирование пациентов на поддержание здоровья. Эти мероприятия направлены на улучшение физического и психологического состояния людей, страдающих хроническими респираторными заболеваниями, и обеспечение привыкания пациентов к здоровому образу жизни» [42].

ПР — это терапия с высоким уровнем доказанной эффективности. В результате ПР больных ХОБЛ достигаются позитивные изменения, затрагивающие все аспекты болезни [1]: улучшается способность к физической нагрузке; снижается восприятие одышки; улучшается обусловленное здоровьем качество жизни; уменьшается количество и длительность госпитализаций; уменьшаются тревога и депрессия, связанные с ХОБЛ (все это на уровне доказательности А); кроме того, улучшается функция рук вследствие тренировки силы и выносливости верхней группы мышц, причем достигнутые положительные эффекты долго сохраняются после курса тренировок; улучшаются выживаемость и восстановление после госпитализации по поводу обострения; увеличивается эффективность длительно действующих бронходилататоров (уровень доказательности В); тренировка дыхательных мышц приносит пользу, особенно если сочетается с общей физической тренировкой (уровень доказательности С).

ПР применяется и эффективна на всех этапах лечения: в стационаре, в амбулаторных условиях, на дому [1]. Программа реабилитации зависит от степени тяжести, фазы болезни, осложнений со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем, сопутствующих заболеваний.

Полноценная реабилитационная программа должна включать в себя физические тренировки, коррекцию нутритивного статуса, обучение и психологическую поддержку, хотя компоненты программ ПР могут значительно различаться.

Кинезитерапия включает лечебную гимнастику (специальные комплексы дыхательной и общей лечебной физической культуры, направленные на максимальную адаптацию пациента к привычному образу жизни), различные виды дозированной ходьбы (простая, скандинавская, терренкур, тредмил), гидрокинезитерапию, занятия на тренажерах (циклических и силовых), аппаратный респираторный тренинг, пространственную гимнастику, катание на лыжах, игровые виды спорта. В России реабилитационные программы включают также физиотерапию (ингаляции, различные способы постурального дренажа, магнитотерапия, лазеротерапия, бальнеолечение, ароматерапия, иглорефлексотерапия, озонотерапия).

Обучение пациентов должно доводить до них информациию о заболевании, физиологии дыхания, методах лекарственной терапии, кислородотерапии и неинвазивной вспомогательной вентиляции легких, о самоконтроле за функцией дыхания, ведении протокола контроля обострений, методике облегчения одышки, улучшения дренажной функции легких, управлении тревогой, способах релаксации, выгоде физических тренировок, поведенческих навыков (отказ от курения, поведение в путешествии, сексуальные взаимоотношения).

В программу реабилитации также входят психологическая поддержка (проводимая посредством предоставления образования, обсуждения в малых группах и релаксационной терапии) и рекомендации по питанию (как лишний, так и недостаточный вес могут быть проблемой у больных ХОБЛ; уменьшение индекса массы тела является независимым фактором риска смертности у этих пациентов [43]). Установлено, что на всех стадиях у больных ХОБЛ отмечаются положительные сдвиги в результате физической тренировки. Пульмореабилитация является крае­угольным камнем в ведении больных стабильной ХОБЛ. У больных с нестабильным течением заболевания, недавно перенесших обострение, раннее подключение реабилитационных программ способно сократить сроки пребывания в стационаре, улучшить качество жизни и снизить смертность [44]. Например, проводимая в течение года ПР у амбулаторных больных ХОБЛ способствовала годовому сокращению числа обострений (с 2,8 до 0,8) и количества дней, проведенных в стационаре (с 27,3 до 3,3, p < 0,001), привела к значительному увеличению устойчивости к физической нагрузке, улучшению качества жизни [45]. В настоящее время ПР считается обязательной компонентой лечения больных ХОБЛ.

Цель лечения ХОБЛ — снижение темпов прогрессирования заболевания, ведущего к нарастанию бронхиальной обструкции и дыхательной недостаточности, сокращение частоты и продолжительности обострений, повышение толерантности к физической нагрузке и повышение качества жизни. Адекватная лекарственная терапия ХОБЛ — главное, но не единственное средство борьбы с этим недугом. Наличие большого арсенала немедикаментозных методов лечебного воздействия, в том числе средств физиотерапии, способно достоверно оптимизировать лечебно-реабилитационный процесс.

Литература

1. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2014 г.) / Пер. с англ. под ред. А. С. Белевского. М.: Российское респираторное общество, 2014. 92 с., ил.
2. Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease: global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2013. Available from: http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2013 Feb13.pdf.
3. Agusti A., Calverely P., Celli B. et al. Characterization of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort // Respir Res. 2010; 11: 122.
4. Hurst J. R., Vestbo J., Anzueto A. et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease // N Engl J Med. 2010; Vol. 363: P. 1128–1138.
5. Rabe K. F. Roflumilast for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease // Expert Rev Resp Med. 2010; Vol. 4: Р. 543–555
6. Hatzelmann A., Morcillo E. J., Lungarella G. et al. The preclinical pharmacology of roflumilast — A selective oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease // Pulmonary Pharm Therapeutics. 2010. Vol. 23. Р. 235–256.
7. Beghe B., Rabe K. F., Fabbri L. M. Phosphodiesterase-4 inhibitor therapy for lung diseases/AJRCCM Articles in Press. Published on 08 May 2013 as 10.1164/rccm.201301–0021 PP.
8. Tyrrell J., Qian M., Alonso-Galicia M., Freire J., Tarran R. Roflumilast Aids Airway Surface Liquid Recovery After Cigarette Smoke Exposure In Primary Human Bronchial Epithelia Cultures // Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189: A3917.
9. Справочник лекарств РЛС, даксас. www.rlsnet.ru.
10. Rabe K. F., Bateman E. D., O’Donnell D. et al. Roflumilast — an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial // Lancet. 2005; 366: 563–371.
11. Rennard S. I., Calverley P. M., Goehring U. M. et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilastethe importance of defining different subsets of patients with COPD // Respir Res. 2011; 12: 18.
12. Calverley P. M., Sanchez-Toril F., McIvor A. et al. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176: 154–161.
13. Fabbri L. M., Calverley P. M., Izquierdo-Alonso J. L. et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials // Lancet. 2009; 374: 695–703.
14. Calverley P. M., Rabe K. F., Goehring U. M. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials // Lancet. 2009; 374: 685–694. AURA,
15. O’Donnell D. E., Bredenbroker D., Brose M., Webb K. A. Physiological effects of roflumilast at rest and during exercise in COPD // Eur Respir J. 2012; 39: 1104–1112.
16. Wedzicha J. A., Rabe K. F., Martinez F. J. et al. Efficacy of roflumilast in the COPD frequent exacerbator phenotype // Chest. 2013; 143: 1302–1311.
17. Rennard S. I., Sun S. X, Tourkodimitris S. et al. Roflumilast and dyspnea in patients with moderate to very severe chronic obstructive pulmonary disease: a pooled analysis of four clinical trials // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014; 9: 657–673. Published online 2014 June 24. DOI: 10.2147/COPD.S55738.
18. Yan J-H., Gu W-J., Pan L. Efficacy and safety of roflumilast in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: A meta-analysis // Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2014; 27: 83–89.
19. Chong J., Poole P., Leung B., Black P. N. Phosphodiesterase 4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011, Issue 5. Art. №: CD002309. DOI: 10.1002/14651858.CD002309.pub3.
20. Martinez F. J., Calverley P. M. A., Goehring U. et al. Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. 2015, Mar 7; 385 (9971): 857–866. DOI: 10.1016/S0140–6736 (14)62410–7. Epub 2015, Feb 13.
21. Rabe K. F. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease // Br J Pharmacol. 2011; 163: 53–67.
22. Tashkin D. P. Roflumilast: the new orally active, selective phophodiesterase-4 inhibitor, for the treatment of COPD // Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2014; 15: 1, 85–96.
23. Lipari M., Kale-Pradhan P. B. Vulnerable COPD patients with comorbidities: the role of roflumilast // Ther Clin Risk Manag. 2014; 10: 969–976. Epub 2014, Nov 18. Published online 2014 Nov 18. Doi: 10.2147/TCRM.S55105.
24. Puhan M. A., Yu T., Boyd C. M., Ter Riet G. Quantitative benefit-harm assessment for setting research priorities: the example of roflumilast for patients with COPD // BMC Med. 2015 Jul 2; 13: 157. Epub 2015, Jul 2.
25. Mulhall A. M., Droege C. A., Ernst N. E. et al. Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a review of current and developing drugs // Expert Opin Investig Drugs. 2015; Sep 30: 1–15.
26. Liu A., Huang L., Wang Z. et al. Hybrids consisting of the pharmacophores of salmeterol and roflumilast or phthalazinon: Dual β2-adrenoceptor agonists-PDE4 inhibitors for the treatment of COPD (2013)10.1016/j.bmcl.2012.11.058.
27. Braido F., Tarantini F., Ghiglione V. et al. Bacterial lysate in the prevention of acute exacerbation of COPD and in respiratory recurrent infections // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2007; 2 (3): 335–345.
28. Cazzola M., Anapurapu S., Page C. P. Polyvalent mechanical bacterial lysate for the prevention of recurrent respiratory infections: a meta-analysis // Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2012; 25 (1): 62–68.
29. Zagólski O., Strek P., Kasprowicz A., Bialecka A. Effectiveness of Polyvalent Bacterial Lysate and Autovaccines Against Upper Respiratory Tract Bacterial Colonization by Potential Pathogens: A Randomized Study // Med Sci Monit. 2015 Oct 5; 21: 2997–3002. DOI: 10.12659/MSM.893779.
30. Rozy A., Chorostowska-Wynimko J. Bacterial immunostimulants — mechanism of action and clinical application in respiratory diseases // Pneumonol Alergol Pol. 2008, 76: 353–359.
31. De Benedetto F., Sevieri G. Prevention of respiratory tract infections with bacterial lysate OM-85 bronchomunal in children and adults: a state of the art // Multidisciplinary Respiratory Medicine. 2013, 8: 33–42. ISSN: 1828–695 X. DOI: 10.1186/2049–6958–8-33.
32. Lanzilli G., Traggiai E., Braido F. et al. Administration of a polyvalent mechanical bacterial lysate to elderly patients with COPD: Effects on circulating T, B and NK cells // Immunol Lett. 2013 Jan; 149 (1–2): 62–67. DOI: 10.1016/j.imlet.2012.11.009. Epub 2012 Dec 1.
33. Ricci R., Palmero C., Bazurro G. et al. The administration of a polyvalent mechanical bacterial lysate in elderly patients with COPD results in serological signs of an efficient immune response associated with a reduced number of acute episode // Pulm Pharmacol Ther. 2014 Feb; 27 (1): 109–113. DOI: 10.1016/j.pupt.2013.05.006. Epub 2013 Jun 21.
34. Collett J. P., Shapiro P., Ernst P. et al. Effects of an immunostimulating agent on acute exacerbations and hospitalizations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. The PARI-IS Study Steering Committee and Research Group. Prevention of Acute Respiratory Infection by an Immunostimulant // Am J Respir Crit Care Med. 1997, 156 (6): 1719–1724.
35. Li J., Zheng J. P., Yuan J. P. et al. Protective effect of a bacterial extract against acute exacerbation in patients with chronic bronchitis accompanied by chronic obstructive pulmonary disease // Chin Med J (Engl). 2004; 117: 828–834.
36. Solèr M., Mütterlein R., Cozma G. Swiss-German OM-85 Study Group: Double-blind study of OM-85 in patients with chronic bronchitis or mild chronic obstructive pulmonary disease // Respiration. 2007, 74 (1): 26–32.
37. Tang H., Fang Z., Xiu Q. On behalf of the Broncho-Vaxom Study Group (Shanghai, China): Efficacy and safety of bacterial lysates in patients with chronic obstructive pulmonary disease and exacerbation // ERS Annual Congress. 2011. Abstract number 3358.
38. Genda A. M., Davidescu L., Ulmeanu R., Ilisie M. Value of adding treatment with lyophilized bacterial lysates in reducing COPD exacerbations in COPD patients risk group C and D // ERS Annual Congress. Munich 2014. Abstract 3008.
39. Crothers K. Chronic obstructive pulmonary disease in patients who have HIV infection // Clin Chest Med. 2007; 28: 575–587.
40. Capetti A., Zucchi P., Landonio S. et al. Efficacy and tolerability of OM-85 BV in the prevention of seasonal respiratory infections in HIV-infected patients at high risk of recurrent events // AIDS. 2010 — XVIII International AIDS Conference: Abstract no. TUPE0097.
41. Capetti A., Cossu M. V., Carenzi L, Rizzardini G. Four years of immunization with OM-85 BV to prevent respiratory infections in HIV+ patients // Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2013; 9 (9): 1849–1851. DOI: 10.4161/hv.25104.
42. Spruit M. A., SinghS. J., Garvey C. et al. An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Key Concepts and Advances in Pulmonary Rehabilitation // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2013. Vol. 188. № 8. P. e13-e64.
43. Ries A. L., Bauldoff G. S., Carlin B. W. et al. Pulmonary Rehabilitation. Joint American College Of Chest Physicians/American Association Of Cardiovascular And Pulmonary Rehabilitation Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2007; 131 (5 suppl.): 4 S-42 S. DOI: 10. 1378/chest. 06–24188.
44. Puhan M. A., Gimeno-Santos E., Scharplatz M. et al. Pulmonary rehabilitation following exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011; Issue 10 (Art. № CD005305). DOI: 10.1002/14651858.CD005305.pub3.
45. Zwick R. H., Burghuber O. C., Dovjak N. et al. The effect of one year outpatient pulmonary rehabilitation on patients with COPD // Wien Klin Wochenschr. 2008; 120 (15–16): 1–11 (available online from r1 technologies. com).

Ф. Ю. Мухарлямов *, доктор медицинских наук, профессор
М. Г. Сычева**^{, 1}, кандидат медицинских наук
М. А. Рассулова**, доктор медицинских наук, профессор

* ФБГОУ ДПО ИПК ФМБА, Москва
** ГАУЗ МНПЦ МРВСМ ДЗМ, Москва

¹ Контактная информация: sytchevameister@gmail.com