Комплексное исследование спинномозговой жидкости при бактериальных гнойных менингитах

На основании клинических и рутинных ликворологических данных в ранние сроки развития менингита не всегда можно установить бактериальную этиологию болезни, что снижает вероятность проведения оптимальной терапии. Комплексное детальное исследование спинномоз




A comprehensive study of the cerebrospinal fluid in bacterial purulent meningitis

Basing on clinical and routine liquorologic data at the early stages of the development of meningitis, it is not always possible to establish a bacterial etiology of the disease that reduces the likelihood of optimal therapy. A comprehensive detailed study of the cerebrospinal fluid is of great importance for the diagnosis, effective treatment and prediction of outcome of disease.

РЕКЛАМА

Бактериальные гнойные менингиты (БГМ) занимают ведущее место в структуре нейроинфекций. Несмотря на существенные успехи в лечении БГМ летальность на протяжении последних 40 лет остается на стабильном уровне 6–24% в зависимости от этиологии БГМ и качества лечения [1–5]. Исследования, проведенные в 2008–2014 гг., повысили качество оказания медицинской помощи больным БГМ благодаря в том числе разработке и внедрению новых методов исследования спинномозговой жидкости (СМЖ): полимеразной цепной реакции (ПЦР), уровня лактата, D-димера фибрина (D-ДФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и ее изоформ, фракций белка, рН, рО2 и рСО2, исследованию показателей местного гуморального и клеточного иммунитета.

Материалы и методы исследования

Исследована СМЖ у 1806 больных БГМ различной этиологии, группу сравнения составили 25 больных серозными вирусными менингитами и 10 пациентов с невоспалительным поражением центральной нервной системы (ЦНС). Спинномозговая пункция осуществлялась при поступлении в стационар (острый период болезни), на 3–5 дни (осложненное течение) и на 8–18 дни лечения.

Результаты исследования

Бактериологическое исследование СМЖ, являясь «золотым стандартом» диагностики, обеспечивает этиологическую расшифровку менингитов не более чем в 30–40% случаев [1, 4, 6], а иммунологические методы, в частности, реакция латекс-агглютинации (РЛА), — в 60% случаев [7, 8]. Применение ПЦР позволяет расшифровать этиологию менингита в поздние сроки заболевания и на фоне проводимой антибактериальной терапии, когда бактериологический метод не дает положительного результата и количество капсульных полисахаридных антигенов в СМЖ не достаточно для их выявления методом РЛА [8–10]. Использование ПЦР также помогает дифференцировать вирусные и бактериальные менингиты в сомнительных случаях, определяя тактику лечения больного. Использование ПЦР повысило эффективность расшифровки этиологии БГМ в среднем на 40% по сравнению с результатами бактериологического и иммунологического исследований (N. meningitidis, H. influenzaе и Str. рneumoniaе), а в комплексе с другими методами этиологической диагностики менингитов позволило повысить расшифровку БГМ с 46% до 88%, а при раннем поступлении и отсутствии лечения в 100% (табл. 1).

Результативность различных методов диагностики БГМ

По результатам различных методов диагностики за последние 7 лет были выявлены значительные изменения в структуре БГМ. По-прежнему ведущими возбудителями БГМ (64%) являются менингококк и пневмококк, причем отмечается снижение числа больных менингококковым менингитом в 1,25 раза (50,1–41%). Гемофильной менингит регистрируется у детей до 5 лет, и в связи с применением вакцинации число больных снизилось в 2,5 раза (с 9,9% до 4,0%). Существенным является возрастание за последние 5 лет роли стафилококкового менингита до 22,3%. Заболеваемость пневмококковым менингитом сохраняется на стабильно высоком уровне (23%). В отдельных случаях возбудителями БГМ являлись листерии, клебсиеллы, различные виды стрептококков, грамотрицательные бактерии — не более 9% (рис. 1).

Недостатком этиологической диагностики является длительность получения результата (до трех суток) и часто отрицательный результат в случае приема ранее антибактериальных препаратов. Поэтому для проведения эмпирической антибактериальной терапии необходимо использование методов экспресс-диагностики, которые позволяют в течение 2–3 часов дифференцировать БГМ от вирусных менингитов и других заболеваний ЦНС, выявить критерии тяжести течения болезни. В отечественной и зарубежной литературе имеются работы по исследованию в СМЖ уровня лактата [11, 12], D-ДФ [12–15], изменения белков острой фазы [12, 16–18], лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и ее изоформ одновременно в СМЖ и крови [12, 19, 20], показателей кислотно-основного состояния и электролитов в крови и СМЖ [21, 22]. Однако эти сообщения носят описательный характер, вне зависимости от этиологии, тяжести, лечения и прогноза БГМ. Уровень лактата в СМЖ можно рассматривать как интегральный показатель метаболической активности возбудителя, который находится в обратной корреляции с глюкозой. Лактат СМЖ не зависит от уровня его в крови, в отличие от глюкозы, т. к. образуется непосредственно в субарахноидальном пространстве и является продуктом метаболизма бактерий и лейкоцитов [23, 24]. При БГМ различной этиологии уровень лактата возрастает до 5,5–25,0 ммоль/л (в среднем 11,6 ± 0,7 ммоль/л, норма 1,1–2,2 ммоль/л). При вирусных серозных менингитах, невоспалительных поражениях ЦНС этот показатель остается в пределах 0,9–3,9 ммоль/л (1,9 ± 0,5 ммоль/л). Уровень лактата свыше 4,0–4,5 ммоль/л является достоверным критерием БГМ, что позволяет использовать его в качестве надежного дифференциально-диагностического теста. Существенное значение имеет параллельное определение лактата СМЖ и крови, поскольку бактериальные менингиты всегда развиваются на фоне бактериемии или наличия гнойно-септического очага. Уровень лактата крови, особенно при вторичных БГМ (пневмогенных, отогенных, риногенных, сепсисе), определялся от 3,1 до 4,8 ммоль/л (норма 1–2,1 ммоль/л) в остром периоде. Изменение в динамике уровня лактата СМЖ позволяет оценивать эффективность лечения (табл. 2).

При эффективной антибактериальной терапии уже через 2–3 суток концентрация лактата снижается в 1,5–2,0 раза и более, при отсутствии эффекта, неблагоприятном исходе болезни положительная динамика отсутствовала, что свидетельствует о сохранении возбудителем биологической активности в субарахноидальном пространстве. Таким образом, лактат СМЖ может использоваться как диагностический, дифференциально-диагностический и прогностический биохимический маркер при БГМ. Нами установлено наличие при менингитах в СМЖ компонентов системы гемостаза и фибринолитической активности. Наибольший интерес представляет определение D-ДФ, являющегося основным продуктом фибринолиза [13–15]. В норме уровень D-ДФ в СМЖ не превышает 0,5 µг/мл (500 мг/мл). В остром периоде болезни (при поступлении) в субарахноидальном пространстве количество его возрастает и составляет выше 1,0 µг/мл у 90% обследованных. В процессе фибринолиза воспалительного гнойного экссудата, на 3–7 дни лечения количество D-ДФ в СМЖ продолжало увеличиваться в среднем в 1,7 раза (особенно при пневмококковой этиологии менингита) и варьировало у отдельных больных от 3 до 21 µг/мл (в среднем 13,5 ± 1,41 µг/мл), что было достоверно выше (p < 0,005), чем при поступлении. При вирусных менингитах и невоспалительных заболеваниях ЦНС уровень D-ДФ не превышал 3,0 µг/мл (1,05 ± 0,28 µг/мл) (рис. 2).

Уровень D-ДФ в СМЖ больных БГМ

Содержание D-ДФ в СМЖ коррелирует и с другими показателями, характеризующими выраженность воспалительного процесса в субарахноидальном пространстве. Коэффициент корреляции с цитозом составил 0,48, с содержанием белка — 0,65, с уровнем глюкозы — 0,65, с уровнем лактата — 0,73. При этом фибриноген у обследованных больных в СМЖ отсутствовал, что свидетельствует о высокой свертывающей активности СМЖ, приводящей к формированию фибринозных сгустков в оболочках и веществе головного мозга. Таким образом, D-ДФ может использоваться как диагностический маркер БГМ, а по динамике D-ДФ можно судить об эффективности проводимой терапии и при отсутствии его снижения — прогнозировать неблагоприятный исход болезни. Показателями, характеризующими БГМ, также являются изменения кислотности СМЖ [21, 24, 25]. рН СМЖ в норме является слабощелочной, соответствующей плазме крови за счет повышения pCO2 до 50–60 мм рт. ст. (норма 45 мм рт. ст.). При развитии БГМ ликвор у 84,5% становился более кислым (рН 7,0–7,3). Также отмечается снижение pO2 в СМЖ у более 50% больных до 40–45 мм рт. ст. (норма 60 мм рт. ст.), эти показатели имели прямую корреляцию с тяжестью состояния больного (табл. 3).

При эффективной терапии в динамике к 3-му дню лечения при БГМ рН ликвора повышается в среднем на 0,2 и составляет 7,25–7,35, повышается рО2 (более 60 мм рт. ст.), что указывает на улучшение кровотока в мозге, и снижается pCO2, которые нормализуются при осложненном течении болезни к 5–8 дню лечения. Таким образом, уровень рН СМЖ может служить диагностическим критерием БГМ, объективным показателем тяжести течения болезни и критерием оценки эффективности проводимой терапии. В СМЖ обнаружены почти все ферменты, принимающие участие в обмене веществ в мозге [12, 24–27]. Однако вследствие низкого содержания в СМЖ определение их активности связано с рядом трудностей. Из обнаруженных ферментов большее диагностическое значение имеет ЛДГ — наиболее чувствительный индикатор гипоксии и лактатрахии мозга. Активность ЛДГ в СМЖ повышается при различных поражениях головного мозга (норма 5,0–40,0 Ед/л) [19, 20]. Причем исследование изоферментного спектра ЛДГ более информативно, чем общей активности. У здоровых людей активность ЛДГ в СМЖ ниже, чем в сыворотке крови, а изоферменты ЛДГ4 и ЛДГ5 чаще всего вообще не определяются. Так, установлено, что активность ЛДГ1–2 в СМЖ имеет положительную корреляционную связь с тяжестью травматического повреждения мозга [18]. Воспалительные изменения при гнойных менингитах вызывает увеличение доли ЛДГ4–5. Исследование изоформ ЛДГ (ЛДГ1, ЛДГ2, ЛДГ3, ЛДГ4, ЛДГ5) в СМЖ в остром периоде и в динамике заболевания БГМ различной этиологии и степени тяжести показало, что при БГМ в СМЖ происходит повышение активности ЛДГ4 и ЛДГ5 в 2,5 раза в остром периоде болезни. Отмечено значительное повышение фракций ЛДГ4 и ЛДГ5 в СМЖ при всех БГМ, причем при менингококковом менингите их уровень достигал максимума уже в 1-й день, при пневмококковом — к 3–5 дню болезни (р < 0,05) и в среднем составлял для ЛДГ4 — 17 ± 9,5% (в группе сравнения — 8,8 ± 5,7%), ЛДГ5 — 33,2 ± 12,4 (3,3 ± 2,1). При летальном исходе заболевания увеличение фракций ЛДГ значительнее, чем при БГМ среднетяжелого течения, что отражает вовлечение в процесс вещества головного мозга при осложненном течении БГМ (рис. 3).

Общая ЛДГ в СМЖ больных БГМ осложненным и неосложненным течением болезни в динамике

Установлена зависимость активности ЛДГ в СМЖ от содержания белка и рН [21, 23, 24]. При вирусном менингите в отличие от БГМ увеличивалась активность изоферментов ЛДГ1 и ЛДГ3 в СМЖ, что коррелировало с содержанием лимфоцитов. Таким образом, появление ЛДГ4–5 в СМЖ может служить диагностическим критерием БГМ, а нормализация этих показателей говорит об эффективности проводимой терапии. Повышение уровня белка в СМЖ при воспалительных процессах обусловлено повышением проницаемости стенок сосудов [24, 28]. При этом отношение альбумина к глобулинам колеблется в пределах 2–3. Альбумины и глобулины в СМЖ — важный показатель проницаемости гематоликворного барьера (ГЛБ), а также являются маркерами острого воспаления (белки острой фазы), т. к. их функция при БГМ — распознавание чужеродных агентов, образование с ними комплекса антиген–антитело и нейтрализация их [12, 28]. Протеинограмма СМЖ является значительно более информативной по сравнению с величиной общего белка, так как в ряде случаев при нормальном содержании общего белка в СМЖ выявляются существенные фракционные изменения при электрофорезе [12, 24, 25]. Методом электрофореза белки СМЖ можно разделить на альбумины, α-1-глобулины, α-2-глобулины, β-глобулины и γ-глобулины, нами были проведены эти исследования в зависимости от тяжести состояния больного в остром периоде и динамике лечения. Во всех группах больных БГМ в остром периоде болезни отмечено повышение? -1-глобулинов в СМЖ, что представлено в табл. 4.

Выявлена достоверная прямая корреляционная зависимость между одноименными показателями: альбумином (R = 0,59) и α-2-глобулинами (R = 0,53) сыворотки крови и СМЖ, что подтверждает повышенную проницаемость ГЛБ при БГМ. Установлено, что при гнойных воспалительных процессах в СМЖ отмечается увеличение содержания α-1-, α-2- и γ-глобулинов, что характеризует острый воспалительный процесс в субарахноидальном пространстве, а процентное содержание альбумина уменьшается. При поступлении в стационар (1–3 день болезни) при БГМ в СМЖ повышаются α-1-глобулины — в 1,8 раза и α-2-глобулины — в 1,5 раза, в отличие от вирусного менингита, при отсутствии таких отклонений в крови, что говорит о возможной продукции специфических белков острой фазы в остром периоде болезни непосредственно в сосудистых сплетениях головного мозга. С 5-го дня повышаются γ-глобулины в 2 раза по сравнению с контрольной группой (р < 0,05). В последующие дни (3–8 день лечения) повышаются γ-глобулины СМЖ в 1,7–2,1 раза по сравнению с контрольной группой (р < 0,05) у всех обследованных больных БГМ. Таким образом, увеличение α-1- и α-2-глобулинов в СМЖ может иметь дифференциальное значение между БГМ и менингитами вирусной этиологии (серозные) и является маркером острого воспаления при БГМ в отличие от вирусных. Метод ликворного электрофореза позволяет оценить эффективность терапии и имеет клинико-прогностическое значение при сопоставлении белковых фракций СМЖ и сыворотки крови у больных БГМ. Что касается γ-глобулинов, то они имеют как плазматическое, так и мозговое происхождение [27, 28]. Повышение γ-глобулинов в СМЖ связано с нарастающими процессами местного саногенеза (IgA и IgM). Изменения в протеинограмме не являются строго специфическими, и их используют для диагностики, дифференциальной диагностики и прогноза заболевания обязательно вместе с другими рутинными и специфическими показателями. Существенное место в ликворологических исследованиях занимают иммунологические методы [29, 30]. Иммунная система ЦНС функционирует автономно и является фактором саногенеза при БГМ, между показателями иммунитета в крови и СМЖ отсутствует достоверная корреляция (р > 0,05) по всем параметрам. Нами установлено, что между показателями клеточного и гуморального иммунитета в крови и СМЖ имеются существенные различия. В СМЖ происходила значительная большая и качественно отличная от крови активация показателей иммунитета. Так, ИРИ в СМЖ составил 3,0 ± 0,4, в крови 1,9 ± 0,3 (р < 0,05), что было связано с ростом СД4+ до 62,7 ± 5,4% (в крови 45,1 ± 4,8%, р < 0,05). Это указывает на высокую фагоцитарную активность лейкоцитов СМЖ. Следует также отметить, что у двух больных с ИРИ в СМЖ меньше единицы наблюдалась поздняя санация ликвора (19 и 27 для лечения). Длительный плеоцитоз при клиническом выздоровлении обусловлен местной иммуноклеточной реакцией с накоплением Т-хелперов и повышением ИРИ до 4,5–5,0. Цитотоксическая активность в СМЖ осуществлялась преимущественно за счет СД8+, а в крови — NKT. Одновременно активируется и В-клеточная система и в СМЖ происходит накопление Ig различных классов. Несмотря на то, что содержание Ig в СМЖ было во много раз ниже, чем в крови, их концентрация в пересчете на 1 г белка была существенно выше, что позволяет утверждать о продукции Ig непосредственно в субарахноидальном пространстве. Уровень Ig в г% белка также существенно различался. Содержание IgА на грамм белка в СМЖ составляло 0,150 г%, в крови — 0,043 г% (р < 0,001), т. е. в 3,5 раза выше, IgМ соответственно 0,239 г% и 0,030 г/м (р < 0,001), т. е. в 7,6 раза выше. Сложной, особенно в тяжелых случаях, является оценка эффективности антибактериальной терапии в ранние сроки, особенно у больных с тяжелым течением БГМ, что часто приводит к необоснованной замене антибактериального препарата. Так, например, при Hib-менингите замена произведена у 68%, а обоснована только у 28%. Клинически оценить эффективность лечения можно не всегда, т. к. при неэффективной этиотропной терапии ошибки допускаются, когда временный терапевтический эффект достигается за счет дезинтоксикационной и дегидратационной терапии. При эффективной антибактериальной терапии отсутствие положительной динамики или отрицательная динамика в состоянии больного могут быть обусловлены прогрессированием воспалительного процесса в результате бактериолизиса под воздействием бактерицидных препаратов, внутричерепными осложнениями (прогрессирование отека-набухания головного мозга, субдуральная и субарахноидальная гематома, блокада ликворопроводящих путей), внечерепными осложнениями (пневмония и др.), активизацией герпетической инфекции, что подтверждается выявлением методом ПЦР репликации герпесвирусов 1-го, 2-го, 5-го, 6-го типов, лихорадочными реакциями на введение антимикробных препаратов. Наши исследования показали, что эффективность этиотропной терапии при осложненном течении болезни возможно оценить только на основании ликворологических исследований. Они позволяют оценить эффективность этиотропной терапии в течение 3 суток у 91% больных менингококковым, у 82% — пневмококковым, у 88% гемофильным и у 89% менингитом неустановленной этиологии. Установлено, что иногда при неэффективной антибактериальной терапии критерии рутинного обследования не всегда информативны, так, наблюдается снижение плеоцитоза СМЖ в 1,5–2,0 раза, % нейтрофилов снижается. Поэтому главным критерием оценки эффективности проводимой антибактериальной терапии являются дополнительные ликворологические показатели: снижение уровня белка в 2 раза, повышение на 1 ммоль/л и более концентрации глюкозы, снижение уровня лактата и D-ДФ в 1,5–2,0 раза в течение 2–3 дней, повышение рН на 0,2 и рО2 в 1,5 раза, снижение рСО2, снижение фракций ЛДГ4 и 5, снижение α-1- и α-2-глобулинов (табл. 5).

Ликворологические критерии эффективности этиотропной терапии

Отсутствие положительной динамики или ухудшение этих показателей прогностически неблагоприятно. Несмотря на имеющиеся критерии отмены антибиотиков, в частности снижение цитоза до 100 клеток в 1 мкл, у 5–10% больных в течение 1,0–1,5 месяцев в СМЖ сохраняется лимфоцитарный плеоцитоз до 200–300 в 1 мкл при хорошем общем состоянии. Нами установлено, что плеоцитоз в этих случаях обусловлен местной иммуноклеточной реакцией с накоплением Т-хелперов и повышением ИРИ до 4,5–5,0. Одновременно активируется и В-клеточная система и в СМЖ происходит накопление Ig различных классов. Таким образом, совокупность этих данных в большинстве случаев позволяет в течение 2–3 суток реально оценить эффективность лечения и принять обоснованное решение о продолжительности лечения тем же препаратом или о его замене. Оценка эффективности антибактериальной терапии объективно возможна не ранее чем через 2–3 суток лечения, а при пневмококковом менингите — через 3–5 суток.

Заключение

Исследование СМЖ позволяет получить огромный объем информации о характере патологического процесса в оболочках и веществе мозга и при БГМ является основным методом диагностики, дифференциальной диагностики и оценки эффективности антибактериальной терапии и прогноза заболевания. Для повышения диагностической ценности исследования СМЖ целесообразно проводить определение уровня лактата, D-ДФ, рН как в остром периоде болезни, так и в процессе лечения.

Литература

  1. Лобзин Ю. В., Пилипенко В. В., Громыко Ю. Н. Менингиты и энцефалиты. СПб: Фолиант, 2006. 124 с.
  2. Королева М. А., Покровский В. И., Миронов К. О. и др. Эпидемиологический мониторинг за гнойными бактериальными менингитами в историческом и современном аспекте // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2014. № 2. С. 52–56.
  3. Венгеров Ю. Я., Нагибина М. В. Практические аспекты диагностики и лечения бактериальных гнойных менингитов // Неотложная медицина. 2011. № 3. С. 23–28.
  4. Сорокина М. Н., Иванова В. В., Скрипченко Н. В. Бактериальные менингиты у детей. М.: Медицина, 2003. 320 с.
  5. Bottomley M. J., Serruto D., Safadi M. A. P., Klugman K. P. Future challenges in the elimination of bacterial meningitis // Vaccine. 2012; 30 (Suppl. 2): B78–В86.
  6. Schuchat A., Robinson K., Wenger J. D. et al. Bacterial meningitis in United States in 1995 // Active Surveillance Team. N. Engl. J. Med. 1997; 337 (14): 970–976.
  7. Богомолов Б. П. Диагностика вторичных и первичных менингитов // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. № 6. С. 44–49.
  8. Thigpen V. C., Whitney C. G., Messonnier N. E. et al. Bacterial meningitis in the United States, 1998–2007 // N. Engl. J. Med. 2011; 36 (21): 2016–2025.
  9. Венгеров Ю. Я., Нагибина М. В. Диагностическое значение ПЦР при нейроинфекциях / Материалы VIII научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства». М., 2010. С. 125–130.
  10. Тютюнник Е. Н. Использование ПЦР для диагностики и прогнозирования течения менингитов. Автореф. к.м.н. М., 2001.
  11. Венгеров Ю. Я., Нагибина М. В. и др. Клиническое значение лактат-ацидоза при гнойных менингитах // Тер. архив. 2008. № 80. С. 33–35.
  12. Молотилова Т. Н. Сравнительная оценка биохимических характеристик СМЖ и крови больных менингитами различной этиологии. Автореф. к.м.н. М., 2012.
  13. Папаян Л. П., Князева Е. С. D-димер в клинической практике. М., 2002.
  14. Гильманов А. Ж. D-димер. Что? Как? У кого? С какой целью? // Клинико-лабораторный консилиум. 2009. № 6.
  15. Adam S. S., Key N. S., Greenberg C. S. D-dimer antigen: current concepts and future prospects. // Blood. 2009. Vol. 113. № 13. P. 2878–2887.
  16. Рослый И. М., Шуляк Ю. А. Практическая биохимия. М., 2004. 167 с.
  17. Миноранская Н. С., Миноранская Е. И. Значение воспалительных маркеров для дифференциальной диагностики различных форм острых иксодовых клещевых боррелиозов // Современные проблемы науки и образования. 2014. № 1.
  18. Watson M. A., Scott M. G. Clinical utility of biochemical analisis of cerebrospinal fluid // Clin. Chem. 1995. Т. 41. Р. 343–360.
  19. Paz J. M. et al. Evaluation of determination of lactate dehydrogenase isoenzyme I by chemica inhibition with perchiorate or with 1,6-hexanediol // Clin. Chem. 1990. Vol. 36. P. 355–358.
  20. Берестовская В. С. Методы определения активности лактатдегидрогеназы // Terra medica nova. Журн. для врачей всех специальностей. 2008. № 1. 17 с.
  21. Марданлы С. Г., Первушин Ю. В., Иванова В. Н. Спинномозговая жидкость, лабораторные методы исследования и их клинико-диагностическое значение: учебное пособие для специалистов по клинической лабораторной диагностике Электрогорск. ЗАО «ЭКОлаб», 2011. 72 c.
  22. Черняева Т. Е. Кислотно-основное состояние, газовый состав крови и ликвора у больных менингококковой инфекцией. Автореф. к.м.н. М., 1973. 17 с.
  23. Ткачук В. А. Клиническая биохимия. М.: Издательство ГЭОТАР-Медиа, 2004. 515 с.
  24. Фридман А. П. Основы ликворологии (учение о жидкости мозга). Изд. «Медицина», 1971. 647 с.
  25. Seehusen D. A., Reeves M. M., Fomin D. A. Cerebrospinal fluid analysis // Am Fam Physician. 2003. Vol. 68. P. 1103–1108.
  26. Гусейнов Т. Ю. Углеводный обмен мозга в условиях гипоксии // Анестезиология и реаниматология. 1991. № 3. С. 14–17.
  27. Пикалюк В. С., Бессанова Е. Ю., Ткач В. В. Ликвор как гуморальная среда организма. Симферополь: ИТ «Ариал», 2010. 192 с.
  28. Бабич Г. Н. Маркеры повреждения гематоэнцефалического барьера при нейроинфекциях // Нейроиммунология. 2003. Т. 103. № 1. С. 51–56.
  29. Балмасова И. П., Венгеров Ю. Я., Раздобарина С. Е., Нагибина М. В. Иммунопатогенетические особенности бактериальных гнойных менингитов // Инфекционные болезни и эпидемиология. 2015. № 3. С. 15–18.
  30. Мазанкова Л. Н., Наср М. А., Гусева Г. Д. и др. Особенности продукции цитокинов при менингококковой инфекции у детей // Детские инфекции. 2010. Т. 9. № 1. С. 17.

М. В. Нагибина*, 1, кандидат медицинских наук
Ю. Я. Венгеров*, доктор медицинских наук, профессор
Д. В. Чернышев**
Т. М. Коваленко**
Т. Н. Молотилова**,
кандидат медицинских наук
Е. П. Михалинова**
С. Е. Раздобарина**
Т. С. Свистунова**,
кандидат медицинских наук
Е. В. Беликова**
Л. Б. Байкова**
Т. Ю. Смирнова**
А. П. Сафонова***

* ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ,
** ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ,
*** ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора РФ,
Москва

1 Контактная информация: infektor03@gmail.com