Профилактика рецидивов ренальной инфекции у детей с рефлюкс-нефропатией

Прогрессирование тубулоинтерстициальных болезней почек (ТИБП) у детей с формированием хронической болезни почек (ХБП), терминальной хронической почечной недостаточности, требующей проведения заместительной терапии, а в последующем трансплантации почек, является одной из актуальных проблем нефрологии [1–3].

ТИБП — это гетерогенная группа заболеваний различной этиологии с преимущественным вовлечением в патологический процесс канальцев и интерстициальной ткани [4]. В эту группу включают как воспалительные и иммуновоспалительные поражения почек, так и метаболические, токсические поражения без ведущего воспалительного компонента. В Международной классификации болезней Х пересмотра представлены шифрами N 10.0 — N 16.8 [5].

Острые ТИБП — это острые интерстициальные нефриты, обусловленные приемом лекарств, вирусами, бактериями и иммунными нарушениями. Клинически характеризуются острым началом, лихорадкой, гематурией, полиурией, снижением относительной плотности мочи, часто протекают с острым почечным повреждением (недостаточностью) [6].

К развитию хронических ТИБП приводят: инфекции, пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) и другие обструктивные уропатии, применение некоторых лекарств, метаболические нарушения, интоксикации тяжелыми металлами, иммунные нарушения, злокачественные новообразования [7].

Тубулоинтерстициальное поражение почек (ТИПП) — это воспалительное (бактериальное и абактериальное) и невоспалительное повреждение интерстициальной ткани почек с расположенными в ней сосудами (артериальными и венозными), лимфатическими протоками, нервными окончаниями, а также чашечно-лоханочной системы врожденного, наследственного или приобретенного генеза с исходом в нарастание необратимых морфологических изменений (интерстициальный фиброз) параллельно со снижением функциональных возможностей почек, формированием ХБП [8].

Одним из значимых факторов прогрессирования ТИБП является ренальная инфекция. Доказательствами ее роли в прогрессировании ТИБП являются следующие факты: у 85–100% детей с рефлюкс-нефропатией (РН) имеет место ренальная инфекция; ТИПП наблюдается у 25% детей с рецидивирующим течением хронического пиелонефрита; частота ТИПП коррелирует со степенью ПМР, ТИПП более типичен для ПМР на фоне хронического пиелонефрита, нежели для «стерильного» рефлюкса; ТИПП может быть смоделировано созданием ПМР и его инфицированием [9–12].

Установлена зависимость прогрессирования ТИПП от ПМР: чем меньше степень ПМР, тем большее значение имеет ренальная инфекция в прогрессировании ТИБП [13, 14]. Р. А. Жетищев, проведя прижизненные морфологические исследования ткани почек больных с РН, установил, что у 15% обследованных детей с хроническим пиелонефритом на фоне ПМР развивается ТИПП [15].

Повреждение почечной паренхимы наиболее часто отмечается при инфицировании интраренального рефлюкса [16, 17]. Ренальная инфекция является одним из основных факторов, приводящих к инфильтрации почечного интерстиция воспалительными клетками с последующей выработкой ими медиаторов воспаления и фиброгенеза [18].

Установлено, что при ПМР высокой степени происходит нарушение внутрипочечной гемодинамики путем снижения артериального кровотока вследствие повышения внутрилоханочного и внутриканальцевого давления [19]. Таким образом, у больных с нарушениями уродинамики возникает не только микробно-воспалительное поражение почек, но и нарушение внутриорганной гемодинамики, приводящие к формированию стойкой ишемии почки с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), приводящие к развитию артериальной гипертензии ренального генеза. Установлено, что ангиотензин II, продукт активации РААС, является медиатором оксидативного стресса, стимулирует высвобождение просклеротических цитокинов и факторов роста, стимулирует активацию фибробластов [20]. Таким образом, замыкается патологический механизм прогрессирования ТИБП, состоящий из оксидативного стресса, воспаления и эндотелиальной дисфункции [21].

Большое значение в прогрессировании ТИПП отводят патогенным потенциалам микроорганизмов: биоцинам, адгезинам, инвазинам, импединам, экзотоксинам, метаболическим особенностям микробной клетки. Эти свойства бактерий способствуют формированию антибиотикорезистентности и других факторов агрессии и защиты микроорганизмов, приводящих к постоянно рецидивирующему течению микробно-воспалительного поражения тубулоинтерстициальной ткани почек с исходом в ТИПП [22]. С. С. Пауновой установлено, что у детей с часто рецидивирующим течением пиелонефрита увеличивается продукция медиаторов воспаления с развитием ТИПП [23]. Этот факт способствует развитию более выраженных как морфологических, так и функциональных тубулоинтерстициальных изменений почек [24–26]. Каждое последующее обострение ренальной инфекции расширяет зону ТИПП, способствуя процессам фиброгенеза [27].

По современным представлениям, прогрессирование ТИПП проходит в несколько стадий: альтерация (бактериальная, иммунная), приводящая к развитию воспаления; инфильтрация воспалительными клетками почечного интерстиция, выделение провоспалительных цитокинов и факторов роста, активация фиброгенеза; склерозирование интерстиция, нарушение ремодулирования соединительной ткани в интерстиции [28, 29].

Изучение вопросов участия ренальной инфекции в прогрессировании ТИБП, ее профилактики является перспективным направлением нефрологии детского возраста [30, 31].

Материалы и методы исследования

Целью данного исследования было оценить эффективность профилактики рецидивов ренальной инфекции у детей с ТИБП.

Проведено сопоставление комплекса клинических и параклинических данных 45 детей в возрасте от 15 до 18 лет с РН (n = 45) на разных стадиях ТИПП (табл. 1).

Критерии включения больных в исследование:

• добровольное информированное согласие родителей ребенка на участие в клиническом исследовании;
• возраст пациентов от 15 года до 18 лет включительно;
• наличие верифицированного диагноза РН по международным критериям;
• отсутствие клинико-лабораторных признаков обострения заболевания в течение последних 3 месяцев.

Критерии исключения больных из исследования:

• отказ родителей от участия в клиническом исследовании;
• двусторонняя РН.

В результате проведенного обследования были выделены следующие группы клинического наблюдения согласно классификации J. M. Smellie [32]:

1) дети с рефлюкс-нефропатией А (n = 13);
2) дети с рефлюкс-нефропатией В (n = 12);
3) дети с рефлюкс-нефропатией С (n = 10);
3) дети с рефлюкс-нефропатией D (n = 10).

Клинико-параклиническое обследование детей проводилось в Государственном автономном учреждении здравоохранения «Городская клиническая больница № 6» города Оренбурга.

Нефросцинтиграфия, позволившая верифицировать степени рефлюкс-нефропатии, проводилась на базе отделений радиоизотопной диагностики Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Оренбургская областная клиническая больница».

Всем детям проведены специальные микробиологические исследования мочи, включающие определение степени бактериурии секторным посевом на кровяной агар и среду Эндо. Видовую идентификацию выделенной урофлоры осуществляли общепринятыми методами. У изолированных штаммов микроорганизмов определяли чувствительность к антимикробным препаратам.

Всем детям проведена оценка функционального состояния почек по пробам Реберга с поправкой по формуле Шварца, Зимницкого, суточной экскреции с мочой титруемых кислот, аммиака.

Противорецидивная терапия проводилась после окончания обострения ренальной инфекции и включала в себя последовательное использование уросептиков (препараты фуранового ряда — нитрофурантоин, нифурател, нифуроксазид, фуразидин, фуразолидон) на протяжении 14 дней, фитопрепарата Фитолизин по 1 ч.л. 3 раза в сут в течение 4 недель. Включение Фитолизина в схему лечения было обусловлено наличием у препарата комплексного фармакологического действия (диуретическое, спазмолитическое, противовоспалительное, иммуномодулирующее), способствующего предотвращению осложнений при инфекциях мочевыводящих путей и рецидивов заболевания (табл. 2).

Статистическая обработка материала произведена путем вычисления средней арифметической (М), ошибки средней (m) с помощью биометрических методов анализа, коэффициента Стьюдента (t) с последующим нахождением уровня достоверности различий (р) по таблицам. Достоверным считали различие при р < 0,05. Оценка эффективности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) проведена с помощью принципов доказательной медицины с оценкой снижения абсолютного риска (САР); снижения относительного риска (СОР); числа больных, нуждающихся в лечении (ЧБНЛ); частоты исходов в контрольной группе (ЧИК); частоты исходов в группе лечения (ЧИЛ).

Результаты

Проведена оценка эффективности профилактики рецидивов ренальной инфекции у пациентов с РН. Клиническими критериями эффективности противорецидивной терапии у больных с РН на разных стадиях прогрессирования ТИПП были приняты: частота обострений ренальной инфекции и их длительность.

Определение показателей, заявленных как критерии эффективности, проводилось нами в динамике одного года.

Проведя анализ частоты обострений ренальной инфекции после терапии уросептиками и Фитолизином в динамике одного года, установлено снижение частоты обострений ренальной инфекции у пациентов начальных стадий ТИПП: РН А 1,71 ± 0,55, РН В 2,33 ± 0,24 раза в год (p < 0,05). Нами не установлено достоверных различий показателей частоты обострений ренальной инфекции у пациентов с РН С 3,27 ± 0,29 и РН D 3,35 ± 0,44 (p > 0,05) (рис. 1).

Проведя анализ длительности обострений ренальной инфекции после получения противорецидивной терапии уросептиками и Фитолизином в течение одного года, установлено снижение длительности обострений ренальной инфекции у пациентов начальных стадий РН: РН А до 9,27 ± 1,96, РН В до 9,33 ± 1,27 дня (p < 0,05). Нами не установлено достоверных различий показателей длительности обострений ренальной инфекции у пациентов с РН С 12,49 ± 2,92 и РН D 12,62 ± 2,67 дня (p > 0,05) (рис. 2).

Эффективность противорецидивной терапии подтверждена методами доказательной медицины с определением снижения относительного риска (СОР), снижения абсолютного риска (САР), числа больных, нуждающихся в лечении (ЧБНЛ) (табл. 3).

Обсуждение

Основными показателями эффективности проведенной противорецидивной терапии явилось снижение на 27% (р < 0,05) частоты и длительности обострений ренальной инфекции у детей на начальных стадиях ТИПП (РН А, РН В).

Таким образом, противорецидивная терапия ренальной инфекции как мера профилактики прогрессирования ТИПП эффективна лишь у пациентов на ранних (РН А и РН В) стадиях ТИБП, что подтверждается снижением количества и длительности обострений ренальной инфекции.

Проведенная оценка эффективности противорецидивной терапии ренальной инфекции обосновывает возможность использования данного медикаментозного подхода к профилактике прогрессирования ТИПП у пациентов на ранних стадиях ТИБП.

Проведенные исследования обосновывают необходимость профилактики прогрессирования ТИПП у детей с ТИБП и поиск новых методов профилактики рецидивов ренальной инфекции у детей.

Литература

1. Игнатова М. С. Проблемы прогрессирования болезней почек у детей и современные возможности ренопротекции // Нефрология и диализ. 2005. Т. 4, № 7. С. 428–434.
2. Center for Disease Control and Prevention: CDC Growth Charts: U.S. http://www.cdc.gov/nchs/about/maior/nhanes/growthcharts/background.htm (2008).
3. Definition and classification of chronic kidney disease: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney International. 2005. Vol. 67. P. 2089–2100.
4. Шишкин А. Н. Тубулоинтерстициальные заболевания почек // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2006. № 1. С. 25–28.
5. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (десятый пересмотр). М.: Медицина, 2010. Т. 1 (часть 2). 633 с.
6. Маковецкая Г. А., Гасилина Е. С., Борисова О. В. Функциональный портрет почки при тубулоинтерстициальных поражениях у детей // Нефрология. 2003. № 2. С. 55–61.
7. Lorz C., Justo P., Subira D. et al. Paracetamol-induced renal tubular injury: a role for ER stress // J Am Soc Nephrol. 2004. V. 15 (2). P. 380–389.
8. Вялкова А. А. Актуальные проблемы тубулоинтерстициального поражения почек у детей // Педиатрия. 2008. Т. 87, № 3. С. 122–127.
9. Лопаткин Н. А. (ред.) Урология: Нац. руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
10. Пекарева H. A., Пантелеева Е. Ю., Лоскутова С. А., Чупрова A. B. Особенности течения и диагностики пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей // Педиатрия. 2008. № 3. С. 31–36.
11. Edwin A. S. Pyelonephritis, renal scarring, and reflux nephropathy: a pediatric urologist’s perspective // Pediatr Radiol. 2008. Vol. 38. P. 76–82.
12. Jose M. P. S., Jose S. S. D., Eleonora M. L. et al. Independent risk factors for renal damage in a series of primary vesicoureteral reflux: A multivariate analysis // Nephrology. 2009. Vol. 14 (2). P. 198–204.
13. Soylu A., Demir B. K., Tt. rkmen M. et al. Predictors of renal scar in children with urinary infection and vesicoureteral reflux // Pediatr Nephrol. 2008. Vol. 23 (12). P. 2227–2232.
14. Chertin B., Natsheh A., Fridmans A. et al. Renal scarring and urinary tract infection after endoscopic correction of vesicoureteral reflux // J. Urol. 2009. Vol. 182 (4). P. 1706–1707.
15. Жетищев Р. А., Мамбетова А. М. Диспластические фенотипы у больных с врождёнными аномалиями органов мочевой системы / Материалы I Международного Конгресса по перинатальной медицине, посв. 85-летию академика РАМН В. А. Таболина. Москва, 16–18 июня. 2011. С. 81.
16. Бухарин О. В., Вялкова А. А., Гриценко В. А. Клинико-микробиологическое обоснование ранней диагностики пиелонефрита у детей // Российский педиатрический журнал. 2003. № 2. С. 42–47.
17. Hagerty J., Maizels M., Kirsch A. et al. Treatment of occult reflux lowers the incidence rate of pediatric febrile urinary tract infection // J. Urol. 2008. Vol. 72 (1). P. 72–78.
18. Вялкова А. А., Гриценко В. А. Современные представления об этиологии, патогенезе и ранней диагностике микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей / Материалы III Конгресса педиатров-нефрологов России. СПб, 2003. С. 21–31.
19. Haberlik A. Detection of low-grade vesicoureteral reflux in children by color Doppler imaging mode // Pediatr. Surg. Int. 1997. V. 12 (1). P. 38–43.
20. Карабаева А. Ж., Каюков И. Г., Есаян A. M., Смирнов А. В. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система при хронической болезни почек // Нефрология. 2006. Т. 10, № 4. С. 43–48.
21. Гусев Е. Ю., Черешнев В. А., Юрченко Л. Н. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса // Цитокины и воспаление. 2007. № 4. С. 9–21.
22. Jahnukainen T., Chen M., Celsi G. Mechanisms of renal damage owing to infection // Pediat. Nephrol. 2005. Vol. 162 (3). P. 245–253.
23. Паунова С. С., Кучеренко А. Г., Смирнов И. Е., Ольхова Е. Б., Цукерман Л. И., Хворостов И. Н. Факторы роста при рефлюкс-нефропатии у детей // Вопросы современной педиатрии. 2004. Т. 3, № 2. С. 85.
24. Hansson S., Dhamey M., Sigstrom O. et al. Dimercapto-succinic acid scintigraphy instead of voiding cystourethrography for infants with urinary tract infection // J Urol. 2004. Vol. 172. P. 1071.
25. Moghazi S., Jones E., Schroepple J. et al. Correlation of renal histopathology with sonographic findings // Kidney Int. 2005. Vol. 67. P. l 515-15-20.
26. Паунова С. С. Рефлюкс-нефропатии. В кн.: Детская нефрология. Руководство для врачей. М. С. Игнатова (ред.). 3-е издание. М.: МИА. 2011. С. 502–511.
27. Brezniceanu M. L., Liu.F, Wei C. C. Attenuation of interstitial fibrosis and tubular apoptosis in db/db transgenic mice overexpressing catalase in renal proximal tubular cells // Diabetes. 2008; 57, p. 451–459.
28. Keisukel, Hirokazu K., Shuji T. et al. Contraction of tubulointerstitial fibrosis tissue in diabetic nephropathy, as demonstrated in an in vitro fibrosis model // Virchows Archiv. 2007; 5, p. 911–921.
29. Wang V., Wang Y., Zheng G. et al. Ex vivo programmed ameliorate experimental Chronic Inflammatory renal disease // Kidney Int. 2007. V. 72. P. 290–299.
30. Eriksen B. O., Ingebretsen O. C. The progression of chronic kidney disease: a 10-year population-based study of the effects of gender and age // Kidney Int. 2006. Vol. 69. P. 375–382.
31. Guan Y. Nuclear receptors link gender dismorphism of renal disease progression // Kidney Inter. 2006. Vol. 70. P. 1889–1890.
32. Smellie J.M., Ransley P. G. Development of new renal scars: a collaborative study // BJM. 1985. V. 290. P. 1457–1460.

И. В. Зорин¹, кандидат медицинских наук
А. А. Вялкова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО ОрГМУ МЗ РФ, Оренбург

¹ Контактная информация: zorin2000@yandex.ru