Дисфункция эндотелия у пациентов с дисплазиями соединительной ткани

Изучение механизмов ранних сосудистых изменений артерий при дисплазии соединительной ткани необходимо для выявления оптимальных способов терапии и улучшения сердечно-сосудистого прогноза у пациентов с данной патологией.




Endothelium dysfunction in patients with connective tissue dysplasia

Study of mechanisms of early arterial vascular changes in connective tissue dysplasia is critical to reveal optimal ways of the therapy and improve cardiovascular forecast in patients suffering from this type of pathology.

По данным Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization, WHO) сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности населения большинства стран мира, в том числе и Российской Федерации [1]. Смертность в России от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с другими развитыми европейскими странами выше в 3 раза. При этом около 40% умерших — лица трудоспособного молодого возраста [2]. За 2007 год экономический ущерб от кардиоваскулярной патологии в Российской Федерации составил 791,8 млрд рублей и к 2009 году возрос до 846,5 млрд руб., это уже 2,1% внутреннего валового продукта страны. Прогнозируют увеличение ущерба в будущем [3]. В Российской Федерации показатель ожидаемой продолжительности жизни (ОПЖ) по сравнению с развитыми странами Европейского Союза на 10–14 лет ниже. Повышение преждевременной смертности резко снижает ОПЖ населения нашей страны [4].

Так как сердечно-сосудистые заболевания имеют многофакторную этиологию, а также прочную связь и взаимопотенцирующее действие различных факторов между собой, целесообразно рассматривать их совместное влияние на здоровье.

В соответствии с современной концепцией суммарного кардиоваскулярного риска [5] основные профилактические мероприятия должны быть направлены на выявление факторов, оценку уровня суммарного кардиоваскулярного риска, снижение его среди населения, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В ранней диагностике патологического процесса используют классические неблагоприятные факторы — курение, ожирение, нарушение углеводного обмена, малоподвижный образ жизни и т. д. [6]. Однако известно, что наряду с традиционными условиями риска генетические также влияют на формирование патологических нарушений сердечно-сосудистой системы [7]. К генетически обусловленным факторам относят дисплазии соединительной ткани, при которых классические факторы риска развития острого инфаркта миокарда имели меньшее значение по сравнению с острым инфарктом миокарда без дисплазии соединительной ткани (ДСТ) [8].

Характерное для ДСТ нарушение структуры коллагена, эластина и компонентов основного вещества определяет морфофункциональные особенности сердечно-сосудистой системы. Жесткость сосудистой стенки — это интегральный показатель, определяемый структурными элементами сосудистой стенки, давлением крови, регуляторными механизмами [9]. Показатели жесткости артерий являются независимыми предвестниками неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза (коронарных событий, инсульта, общей и сердечно-сосудистой смертности) как при отдельных нозологиях, так и в общей популяции [10]. Повышенная жесткость артерий является более значительным предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений, чем возраст, гипертрофия левого желудочка, уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности [11].

В патогенезе формирования жесткости артерий можно выделить структурную и функциональную составляющую. Показатель жесткости, безусловно, зависит от особенности строения сосудистой стенки артерий и обусловленных этим механических свойств (эластичности, растяжимости, жесткости), которые основаны на взаимодействии клеточных и внеклеточных элементов. Внеклеточные элементы представлены компонентами экстрацеллюлярного матрикса (эластические, коллагеновые волокна, гликозаминогликаны). Клеточные элементы включают в себя: гладкомышечные, эндотелиальные, иммунные клетки. Основными структурными элементами, обусловливающими эластические свойства артерий, являются коллагеновые, эластические волокна и гладкомышечные клетки. Гладкомышечные клетки соединены друг с другом эластическими и коллагеновыми волокнами посредством соединительных молекул (десмин, коннексины, фибронектин), которые также влияют на эластические свойства артерий [9].

Помимо структурного компонента, имеется функциональная составляющая жесткости артерий (артериальное давление и тонус гладкомышечных клеток) [12]. Уровень давления преимущественно влияет на жесткость крупных артерий, тогда как тонус гладкомышечных клеток — периферических. Артериальное давление (АД) растягивает сосудистую стенку. При небольших значениях АД сопротивление растягивающему давлению оказывают преимущественно податливые эластические волокна, при высоком — неэластичные коллагеновые волокна, что ведет к повышению жесткости сосудистой стенки [6]. Изменение тонуса гладкомышечных клеток прямо пропорционально связано с жесткостью сосудистой стенки. Тонус гладкомышечных клеток регулируется системно нейрогуморальными механизмами (активность вегетативной нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, калликреин-кининовой системы) и локально эндотелиальными клетками (простагландины, окись азота, эндотелин и др.). Имеются исследования, демонстрирующие связь между повышенной симпатической активностью и жесткостью сосудистой стенки, которая не зависит от возраста, массы тела, окружности талии, соотношения талии и бедер, частоты сердечных сокращений, частоты пульса и артериального давления [9]. Другие данные свидетельствуют о большей значимости низкой активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в повышении жесткости артерий или дисбаланса между симпатическими или парасимпатическими влияниями [13]. На сегодняшний день не вызывает сомнения роль эндотелия в регуляции жесткости артерий [9].

Генетические факторы могут непосредственно (нарушение строения и количественного соотношения структурных компонентов сосудистой стенки) или косвенно (через возраст, кровяное давление, уровни холестерина, глюкозы и другие классические факторы риска) влиять на структуру или на функцию (активность нейрогуморальных систем, эндотелиальная функция) артериальной стенки, в конечном счете приводя к увеличению артериальной жесткости [9–11, 13].

Несомненно, большой вклад в формирование сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ДСТ вносит полиорганный характер поражения внутренних органов и систем. Показатель общей летальности у пациентов с ДСТ — 5,83 на 1000 чел./год [14]. Важно отметить, что при многообразии проявлений дисплазий соединительной ткани патология сердечно-сосудистой системы сокращает жизнь пациентов примерно в 2 раза [15].

У лиц с дисплазией соединительной ткани обнаруживается множество дефектных генов, влияющих на синтез белка, а также деградацию эластина, коллагена, компонентов межклеточного вещества, что не может не сказаться на здоровье и продолжительности жизни населения.

В последнее время многочисленные факты свидетельствуют о том, что лица, имеющие признаки ДСТ, как правило, умирают преждевременно, нередко в молодом, трудоспособном возрасте вследствие осложнений сердечно-сосудистых заболеваний: фибрилляции желудочков, тромбоэмболии легочной артерии, геморрагического шока вследствие разрыва аневризмы аорты, кровоизлияния в мозг в результате разрывов артерий головного мозга, профузных кровотечений, обусловленных разрывом мелких артерий внутренних органов — маточных, носовых, пищеводных [14, 16, 17].

При внезапной смерти выявляются дистрофические изменения нервного аппарата сердца в виде поражения адренергической (адаптационно-трофической) эфферентной иннервации миокарда и кровеносных сосудов. Нейрогистохимическое изучение сердца лиц, умерших внезапной смертью, показывает количественные показатели очагового поражения адренергических нервных сплетений миокарда, непосредственно снабжающих кардиомиоциты, в виде истощения или потери медиаторов катехоламинов, в то время как холинергические сплетения отличаются высокой активностью ацетилхолинэстеразы. Эти явления сочетаются со значительными нарушениями микроциркуляции в виде избыточного кровенаполнения и стаза в капиллярах миокарда. Авторы полагают, что региональные нарушения микроциркуляции, очевидно, связаны с гипоксическими и нейрорегуляторными метаболическими расстройствами [18].

Дополнительные исследования показали, что уменьшение содержания медиаторов в симпатических сплетениях миокарда сопровождается увеличением чувствительности миокардиоцитов к катехоламинам, циркулирующим в крови [19]. Это выражается в интенсифицирующем влиянии на хронотропные, инотропные свойства и возбудимость миокарда желудочков [19, 20]. Тем самым создаются условия, повышающие склонность миокарда к фибрилляции желудочков.

Структуру внезапной смерти лиц с признаками ДСТ, обусловленную экстракардиальными факторами, обычно определяют сосудистые катастрофы, характеризующиеся поражением сосудов различных локализаций (аорта, легочная артерия, артерии мозга и др.) и развитием острой недостаточности кровообращения [16, 17].

Патология сосудов микроциркуляторного русла различных локализаций в сочетании с тромбоцитопатиями у больных с ДСТ нередко обусловливает профузные кровотечения (пищеводные, носовые, посттравматические, пост- и интраоперационные), что является причиной внезапной смерти этих лиц [14, 16, 17, 21, 22]. Образующиеся тромбы в варикозно измененных венах нередко являются источником эмболии ствола легочной артерии, ее крупных и мелких ветвей [19].

Таким образом, внезапная смерть лиц с ДСТ обусловлена патологическими изменениями сердечно-сосудистой системы, которые формируются прогредиентно в течение длительного времени [14, 16, 17, 21, 22]. Эта угрожающая патология долгое время находится как бы в дремлющем состоянии. Присоединение провоцирующих факторов (физическая нагрузка, психоэмоциональный стресс, инфекции, интоксикации, травмы, оперативные вмешательства, боль) может послужить причиной манифестации грозных осложнений, являющихся причиной внезапной смерти.

Проведенные патоморфологические исследования лиц молодого возраста (до 39 лет) с дисплазией соединительной ткани погибших внезапной смертью выявили изменение поперечных размеров аорты, удлинение и извитость сосудистого русла сердца, поражения сосудов эластического типа с неравномерным истончением стенок сосудов и формированием мешотчатых аневризм [23]. При микроскопическом исследовании — разрыхление эндотелиального слоя со значительной деформацией коллагеновых волокон в адвентиции, разрежение и фрагментация эластических волокон, уменьшение числа гладкомышечных клеток, расщепление средней оболочки, обедненной коллагеновыми волокнами в стенке аневризмы, разрастание коллагеновых волокон вокруг vasa vasorum [17, 24, 22].

Таким образом, по данным морфологических исследований у лиц с дисплазиями соединительной ткани выявляются изменения эластических структур и основного вещества соединительной ткани адвентиции и медии артерий эластического и мышечного типов.

Однако кроме адвентиции (наружного слоя) и медии (среднего слоя) в артериях имеется эндотелий. Эндотелий — это один слой клеток, являющийся главным барьером между кровью и сосудами. Эндотелий — «гигантский орган», пронизывающий все части человеческого тела и выполняющий множество функций. Одна из важнейших функций эндотелия — продукция оксида азота (NO). Оксид азота расслабляет гладкомышечные клетки, обеспечивает вазодилатацию, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), ингибирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, тормозит ремоделирование сосудов, ингибирует адгезию и миграцию моноцитов, обладает антиатерогенным, противовоспалительным эффектами, осуществляет антиоксидантное действие [25].

Существует два уровня секреции NО. Первый — это базальная секреция, в физиологических условиях поддерживающая тонус сосудов в покое и обеспечивающая неадгезивность эндотелия к форменным элементам крови. Второй уровень секреции NO — это стимулированный, в котором стимулами могут быть ацетилхолин, катехоламины, брадикинин, гипоксия, механическая деформация и напряжение сдвига [26].

При различных заболеваниях способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, в то время как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается. При функциональной недостаточности эндотелия способность артерий к вазоспастическим реакциям резко увеличивается [27].

Обнаружение факта участия эндотелия в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунных процессов, в поддержании функций многих органов привело к принципиально новому пониманию патогенеза и методов лечения ряда сердечно-сосудистых, почечных, легочных и прочих заболеваний. Уже в конце прошлого столетия появились сведения о важной роли эндотелия в развитии атеросклероза, гипертонии, инсультов, инфарктов, хронической недостаточности почек, различных форм нарушения обмена веществ и других патологических процессов [10, 27, 28].

Именно анатомическим положением эндотелия, его структурными особенностями обусловлено его противодействие повреждающим факторам (гиперлипидемия, высокое гидростатическое давление и др.) на сердечно-сосудистую систему. Несостоятельность структуры эндотелия и длительность действия факторов риска приводят к дисфункции эндотелия (ДЭ) [20, 29–31]. ДЭ предлагают рассматривать как предиктор сердечно-сосудистых осложнений [9, 29–32].

В своем развитии эндотелиальная дисфункция проходит несколько фаз [33]:

1) повышенная секреторная активность эндотелиоцитов — фаза компенсации в условиях возрастающих требований к сосудистой системе;

2) нарушение баланса эндотелиальной секреции (промежуточная фаза) — сдвиг в системе продукции и инактивации. Усложнения взаимоотношений эндотелиальных факторов приводят к нарушению собственно барьерной функции эндотелия, с повышением его проницаемости для моноцитов, провоспалительных цитокинов и др.;

3) структурно-метаболическое истощение эндотелия — функциональное угасание, гибель и десквамация клеток, угнетение их регенерации — фаза декомпенсации.

Дисфункция эндотелия на ранних стадиях обычно проявляется нарушением его вазорегулирующей функции, последняя обычно обеспечивается выработкой и поддержкой баланса сосудорасширяющих (оксид азота — NO, простациклин — Pg 12 и др.) и сосудосуживающих факторов (эндотелин-1, простагландин F2, тромбоксан А2 и др.) эндотелиальными клетками [28, 32].

Любое синтезирующееся эндотелием вещество может быть рассмотрено как показатель функции эндотелия. На сегодняшний день с этой целью чаще исследуют количественное определение в крови или моче NO и его метаболитов, фактора Виллебранда, эндотелина-1, растворимых молекул адгезии, тканевого активатора плазминогена и его ингибитора и др. [34].

Дефицит NO является одним из факторов активации первичного гемостаза [25].

Нарушение эндотелиальной функции сопровождается дисбалансом между продукцией простациклина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов и адгезию, и индуктором агрегации тромбоцитов — тромбоксаном А2 [34].

Локальный вазоспазм и увеличение агрегации тромбоцитов провоцируются изменением их функциональных свойств и выделением вазоактивных медиаторов (аденозиндифосфат, серотонин, адреналин), сопровождается повышением профибротической активности, увеличением содержания интерлейкинов и хемокинов в сыворотке крови [11, 13, 35–37].

При дисплазиях соединительной ткани повышается проницаемость эндотелия [16, 21]. Происходит замещение сосудистых слоев соединительной тканью, образуется фиброз [17]. При этом у больных артериальной гипертензией в сочетании с ДСТ отмечают более низкие показатели реакции микроциркуляторного русла на ацетилхолин, чем у пациентов с артериальной гипертензией без ДСТ [38]. Увеличение жесткости артерий стимулирует формирование и прогрессирование структурной патологии артерий разного калибра [9, 10]. Эндотелиальный эффект может отчасти реализовываться за счет влияния метаболических нарушений на сосудистую стенку.

По литературным данным риск развития сердечно-сосудистых осложнений при кардиоваскулярной патологии связан с показателем воспаления (интерлейкины ИЛ-1 и ИЛ-6, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), растворимые молекулы адгезии и др.) [39]. Для прогноза риска в кардиологической практике используют показатели матриксных металлопротеиназ-2 и 9 [40].

Однако на сегодняшний день до конца не ясно, какова диагностическая ценность разных маркеров ДЭ для ранней диагностики и прогнозирования течения сердечно-сосудистой патологии, а у пациентов с ДСТ подобные исследования вообще не проводились. Видится перспективным детальное исследование функций эндотелия для определения групп риска неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза у лиц с дисплазиями соединительной ткани. Изучение механизмов ранних сосудистых изменений артерий при ДСТ необходимо для выявления оптимальных способов терапии и улучшения сердечно-сосудистого прогноза пациентов с данной патологией.

Литература

  1. Российский статистический ежегодник. 2011: стат. сб. М.: Росстат. 2012. 795 с.
  2. Бойцов С. А. и др. Сравнительный анализ данных Российского и зарубежного регистровострого коронарного синдрома // Кардиологический вестник. 2010. № 1. С. 82–86.
  3. Оганов Р. Г., Калинина А. М., Концевая А. В. Экономический ущерб от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации // Кардиоваскулярная терапия. 2011. № 4. С. 4–9.
  4. Ощепкова Е. В. Смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2001–2006 гг. и пути по ее снижению: обзор // Кардиология. 2009. Т. 49, № 2. С. 67–72.
  5. Стратегия профилактики и контроля неинфекционных заболеваний и травматизма в Российской Федерации (проект) // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2008. № 4. С. 9–19.
  6. Арутюнов Г. П. Терапия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: рук-во. М.: Геотар-медиа, 2010. 672 с.
  7. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report/National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // Circulation. 2002. Vol. 106, № 25. P. 3143–3421.
  8. Ким Л. Б. Биохимические аспекты постинфарктного ремоделирования левого желудочка при артериальной гипертензии и недифференцированной дисплазии соединительной ткани / Дисплазия соединительной ткани. Актуальные вопросы внутренней патологии: сб. науч. тр. Казань, 2007. С. 48–50.
  9. Дрокина О. В. Клиническая значимость оценки жесткости артерий и вазомоторной функции эндотелия при дисплазии соединительной ткани: автореф. дис. … канд. мед. наук. Барнаул, 2014. 23 с.
  10. Семенкин А. А. и др. Влияние терапии препаратом магния на жесткость артерий у лиц с недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Лечащий Врач. 2013. № 2. С. 98–101.
  11. Семенкин А. А. и др. Возрастные аспекты структурно-функциональных изменений артерий у лиц с дисплазией соединительной ткани // Архив внутренней медицины. 2013. № 3. С. 46–50.
  12. Ларина Г. И. Артериальная гипертензия при дисплазии соединительной ткани: клинико-морфологические особенности: автореф. дис. … канд. мед. наук. Омск, 2005. 22 с.
  13. Семенкин А. А. и др. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани как независимый предиктор структурно-функциональных изменений артерий // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013. Т. 12, № 3. С. 29–34.
  14. Нечаева Г. И., Викторова И. А. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов. Омск: Бланком, 2007. 188 с.
  15. Нечаева Г. И. Кардиогемодинамические синдромы при дисплазиях соединительной ткани (клиника, диагностика, прогноз): автореф. дис. … д-ра мед. наук. Томск, 1994. 36 с.
  16. Шилова М. А., Конев В. П., Царегородцев А. Г. Патология сосудов у лиц с дисплазией соединительной ткани в аспекте внезапной смерти // Дисплазия соединительной ткани. Актуальные вопросы внутренней патологии: сб. науч. тр. Казань, 2007. С. 33–36.
  17. Шилова М. А. Судебно-медицинская диагностика причин внезапной смерти у лиц с дисплазией соединительной ткани: дис. … канд. мед. наук. Омск, 1999. 174 с.
  18. Верещагина Г. Н. О патогенезе и особенностях течения артериальной гипертензии у лиц с дисплазией соединительной ткани / Дисплазия соединительной ткани: материалы 3-го регион. симпоз. Омск, 1993. С. 28–29.
  19. Белозеров Ю. М., Османов И. М., Магомедова Ш. М. Пролапс митрального клапана у детей и подростков: монография. М.: Медпрактика-М, 2009. 131 с.
  20. Бувальцев В. И. Дисфункцмя эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международный мед. журн. 2001. № 3. С. 8–10.
  21. Царегородцев А. Г. Дисплазия соединительной ткани: патология сосудов, причины внезапной смерти // Сибирский медицинский журнал (Томск). 2009. Т. 24, № 1. С. 34–39.
  22. Царегородцев А. Г. Сосудистая патология при дисплазии соединительной ткани в танатогенезе при внезапной смерти лиц молодого возраста // Сибирский медицинский журнал (Томск). 2008. Т. 23, № 1. С. 55–58.
  23. Друк И. В., Нечаева Г. И., Кузнецова В. В. Состояние коронарных артерий при дисплазиях соединительной ткани / Дисплазия соединительной ткани. Актуальные вопросы внутренней патологии: сб. науч. тр. Казань, 2007. С. 30–32.
  24. Конев В. П. Основные морфологические феномены для секционной диагностики дисплазии соединительной ткани: обзор // Сибирский медицинский журнал (Томск). 2011. Т. 26, № 3, вып. 2. С. 19–22.
  25. Рябов Г. А., Азизов Ю. М. Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности // Анестезиология и реаниматология. 2001. № 1. С. 8–13.
  26. Агаджанян Н. А., Смирнов В. М. Нормальная физиология: учеб. пособие. 3-е изд. М.: Медицинское информационное агентство, 2009. 520 с.
  27. Земцовский Э. В. Функциональная диагностика состояния вегетативной нервной системы. СПб: ИНКАРТ, 2004. 80 с.
  28. Havel P. J. Update on adipocyte hormones: regulation of energy balance and carbohydrate/lipid metabolism // Diabetes. 2004. Vol. 53, № 1. P. 143–151.
  29. Ковалев И. А. Дисфункция эндотелия у лиц с отягощенной по атеросклерозу наследственностью // Кардиология. 2004. № 1. С. 39–42.
  30. Остроумова Е. В., Дубинская Р. Э. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии) // Кардиология. 2005. № 2. С. 59–62.
  31. Brevetti G. et al. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk prediction in peripheral arterial disease: additive value of flow-mediated dilation to anklebrachial pressure index // Circulation. 2003. Vol. 108, № 17. P. 2093–2098.
  32. Гарцинкевич Г. И. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и их неинвазивная оценка с использованием функциональных проб у лиц с факторами риска развития атеросклероза // Кардиология. 1998. № 16. С. 4–19.
  33. Яковлева О. О., Савченко Н. П. Антиоксидантная коррекция эндотелиальной дисфункции у больных с ишемической болезнью сердца // Новости медицины и фармации. 2004. № 4 (44). С. 6.
  34. Кадурина Т. И. и др. Генетические маркеры сосудистой патологии у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Медицинский вестн. Северного Кавказа. 2008. № 2. С. 21–25.
  35. Малаев Э. Г. и др. Профибротические цитокины и ремоделирование левого желудочка при пролапсе митрального клапана // Кардиология: от науки — к практике: Российский национальный конгр. кардиологов: материалы конгр. СПб, 2013. С. 353.
  36. Романова Е. Н., Сутурина М. О. Функциональное состояние эндотелия при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / Кардиология: от науки — к практике: Российский национальный конгр. кардиологов: материалы конгр. СПб, 2013. С. 465–466.
  37. Семенкин А. А. и др. Структурно-функциональные изменения артерий у лиц молодого возраста с недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Сибирский медицинский журнал (Томск). 2011. Т. 26, № 3, вып. 2. С. 66–70.
  38. Николаев К. Ю. и др. Реактивность сосудов микроциркуляторного русла на эндотелий зависимые вазоактивные вещества при сочетании артериальной гипертонии с дисплазией соединительной ткани / Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани: материалы 1-й Всерос. науч-практ. конф. Омск, 2005. С. 60–61.
  39. Кремнева Л. В., Шалаев С. В. Липопротеины низкой плотности в воспалениях как фактор риска ИБС. Плейотропные эффекты статинов в профилактике сердечно-сосудистых осложнений // Клин. фармакология и терапия. 2003. № 3. С. 36–39.
  40. Кухарчик Г. А. Матриксные металлопротеиназы-2 и 9 в оценке риска повторной острой ишемии миокарда и кардиальной смерти у пациентов, перенесших острый коронарный синдром / Кардиология: от науки — к практике: Российский национальный конгр. кардиологов. материалы конгр. СПб, 2013. С. 322–323.

А. И. Мартынов*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН
В. А. Гудилин**, 1
О. В. Дрокина**,
кандидат медицинских наук
И. Ю. Калинина***
Г. И. Нечаева**,
доктор медицинских наук, профессор
Ю. С. Цикунова**

* ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
** ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск
*** БУЗОО ГК БСМП 1, Омск

1 Контактная информация: vitalist88@mail.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: