Профилактика и лечение инфекций с помощью бактериальных лизатов

Респираторные инфекции традиционно занимают лидирующие позиции в общей картине заболеваемости как среди детей, так и взрослых. Терапевтические мероприятия при бактериальных инфекциях дыхательных путей (ДП) — это прежде всего антибиотики, в связи с неоправданно широким и нерациональным применением которых в последние десятилетия практическая медицина вынужденно сталкивается с такими серьезными проблемами, как растущая резистентность к возбудителям и рост разнообразных проявлений лекарственной аллергии. Традиционные подходы к профилактике инфекций ДП включают в себя вакцинацию (против гриппа среди вирусных инфекций и в настоящее время против пневмококка — среди бактериальных инфекций). В то же время спектр возбудителей существенно шире — это адено- и риновирусы, парагрипп и респираторно-синцитиальный вирус среди вирусных инфекций и Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis и другие — среди бактериальных инфекций.

Совершенно очевидно, что спектр возбудителей инфекционных заболеваний дыхательных путей существенно шире имеющихся на сегодня возможностей для специфической иммунопрофилактики, в связи с чем проблема иммунокоррекции, направленной на повышение резистентности организма к широкому спектру инфекционных агентов, представляется несомненно актуальной.

Среди достаточно обширного списка препаратов с иммуномодулирующими свойствами особое место занимают иммуномодуляторы бактериального происхождения — так называемые бактериальные лизаты. Список зарегистрированных в России препаратов этой группы включает в себя препараты как местного (Имудон, ИРС 19, Рибомунил), так и системного (Бронхо-Ваксом, Бронхо-мунал и др.) действия. Отдельные препараты являются по сути дженериковыми, по составу повторяют швейцарский препарат Бронхо-Ваксом. Основополагающая доказательная база по эффективности и безопасности получена при использовании Бронхо-Ваксома. Но более важно то, что, к сожалению, для большинства препаратов из этой группы доказательная база по эффективности и безопасности не соответствует современным требованиям.

Наиболее изученным среди бактериальных лизатов на сегодня является препарат Бронхо-Ваксом (БВ), что связано с длительным временем использования (на рынке с 1979 г.), а также тем, что препарат зарегистрирован и применяется в 69 странах мира.

В состав БВ входят Klebsiella pneumoniae и Klebsiella ozaenae, Streptococcus pyogenes и Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, среди которых Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis относятся к «частым» возбудителям и (выявляются в 30–50% случаев инфекций ДП), а Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus — к «менее частым» (выявляются в 10–15% случаев).

В настоящему времени достаточно подробно исследованы механизмы иммуномодулирующего действия БВ, а в многочисленных многоцентровых плацебо-контролируемых клинических исследованиях получены убедительные данные о его эффективности в профилактике и лечении острых и рецидивирующих инфекций дыхательный путей как у детей, так и у взрослых.

Механизмы иммуномодулирующего эффекта БВ

Бактериальные иммуномодуляторы для системного применения (БВ в их числе), в отличие от вводимых парентерально вакцин, при пероральном приеме проходят естественным путем. Всасываясь в кишечнике, они стимулируют ассоциированную с желудочно-кишечным трактом лимфоидную ткань, с последующей стимуляцией иммунного ответа на уровне слизистых, в том числе дыхательных путей. Суммируя результаты многочисленных исследований in vivo и in vitro [1–8], иммуномодулирующее действие БВ связано с:

• активацией Th1-ответа, проявляющейся в повышении продукции интерферон-гамма;
• подавлением Th2-ответа (снижение продукции интерлейкина (ИЛ) ИЛ-4 и уровня IgE-антител);
• повышением активности макрофагов и моноцитов (повышение продукции ИЛ-6, ИЛ-11 и ИЛ-12);
• увеличением продукции антител (повышение уровней секреторного IgA, а также IgA, IgM и IgG (IgG4) в сыворотке крови);
• активацией фагоцитоза (повышение продукции NO, супероксид-аниона, экспрессии рецепторов адгезии);
• повышением активности NK клеток.

Эффективность БВ в профилактике и лечении острых и рецидивирующих инфекций ДП у детей

J. P. Collet и соавт. [9] изучали эффективность БВ как средства первичной профилактики инфекций верхних ДП у 423 организованных детей в возрасте старше 6 месяцев 3-месячный курс терапии снизил риск развития верхних ДП на 48%. J. Paupe [10] оценивали эффективность БВ у 116 детей и подростков в возрасте от 6 месяцев до 19 лет с рецидивирующими (не менее трех за предшествующие терапии 6 месяцев) инфекциями верхних ДП. Через 3 месяца от начала терапии частота инфекций дыхательных путей в группе БВ была на 30,5% ниже, чем в группе плацебо, а уже через 6 месяцев (3 месяца терапии и 3 месяца последующего наблюдения) частота инфекций ДП в группе получавших терапию БВ снизилась на 49% по сравнению с группой плацебо. Также стоит отметить, что в группе БВ % пациентов ни разу не перенесших респираторной инфекции за период наблюдения составил 39,5% (см. рис.). Авторы отметили лучшие результаты терапии у детей младше 6 лет.

В настоящее время исследования были продолжены уже на более высоком доказательном уровне. Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования в Мексике продемонстрировали снижение частоты инфекций верхних ДП на 52% и 38% по сравнению с принимавшими плацебо [11, 12]. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Германии и Швейцарии, оценивали эффективность БВ у 220 детей в возрасте от 3 до 8 лет, страдающих рецидивирующими инфекциями верхних ДП [13]. Пациенты получали препарат по следующей схеме: по 1 капсуле 1 раз в день в течение 1 месяца, затем 3 десятидневных курса БВ в течение 3-го, 4-го и 5-го месяцев исследования. Диагноз инфекций ДП ставили при наличии как минимум двух из перечисленных ниже проявлений: ринит, фарингит, кашель, боли в горле, лихорадка ≥ 38,5 °C, или назначенных по поводу инфекций верхних ДП антибиотиков. Терапия БВ на 16% снижала (p < 0,05) количество рецидивов инфекций верхних ДП по сравнению с плацебо. Более выраженный терапевтический эффект отмечен среди больных с тремя и более рецидивами. Отмечена высокая сопоставимая с плацебо безопасность и хорошая переносимость препарата.

Анализ результатов исследований по эффективности иммуностимуляторов в профилактике инфекций ДП у детей, проведенный Кохрейновским институтом, включил в себя 34 плацебо-контролируемых исследования, 6 из которых были отнесены к категории А (4 из 6 — изучение БВ), и подтвердил профилактическую роль бактериальных лизатов в предупреждении инфекций ДП и показали, что БВ достоверно снижает частоту РИ у детей группы ЧБД на 36% в сравнении с плацебо [14].

Эффективность БВ в профилактике обострений ХОБЛ и других инфекций дыхательных путей у взрослых

Эффективность бактериальных лизатов у взрослых детально исследована в терапии хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), заболеваниях носа и пазух, а также в пилотных проектах среди групп риска.

Хронический бронхит

Рандомизированное клиническое исследование (РКИ), в котором участвовало 354 пожилых пациента, проживающих в пансионатах для престарелых, показало, что применение БВ привело к снижению инфекций нижних ДП на 28%, в том числе на 40% снизилось количество случаев острого бронхита. В течение 6 месяцев исследования у большинства больных в группе получавших терапию не регистрировалось заболеваний острым бронхитом, а также снизилось количество назначенных антибиотиков [15]. Сокращение сроков клинических проявлений и продолжительности лихорадки (p < 0,001) у больных острым бронхитом, получавших БВ, а также снижение потребности в антибиотиках (p < 0,05) отмечено и в РКИ Cvoriscec с соавт. [16]. Анализ иммунограмм показал сохранение повышенных показателей уровня сывороточного IgA и количества Т-лимфоцитов даже через 3 месяца после разрешения обострения, что было расценено авторами как проявление иммуномодулирующего эффекта БВ.

Положительный эффект БВ у больных хроническим бронхитом был подтвержден в исследовании M. Solèr с соавт. [17]: у получавших БВ пациентов достоверно реже развивались обострения заболевания (p = 0,014), причем эффект был более выражен среди курящих пациентов с двумя и более обострениями хронического бронхита в анамнезе (p < 0,001).

Хроническая обструктивная болезнь легких

Применение БВ оказывало значимое положительное влияние и на тяжелые обострения ХОБЛ, существенно снижая как риск госпитализации (16,2% среди принимавших БВ по сравнению с 23,2%), так и продолжительность: общее количество дней госпитализации составило на протяжении 6 месяцев исследования 287 дней в группе получавших БВ по сравнению с 642 в группе получавших плацебо (количество участников исcледования — 381 пациент с ХОБЛ) [19].

Результаты исследования эффективности БВ, доложенные на Конгрессе Европейского респираторного общества (European Respiratory Society, ERS) в 2011 году, показали, что количество больных, перенесших 2 и более обострения, снизилось на 37% [20], а антибактериальная терапия требовалась значительно реже, чем в группе плацебо (37,0% и 63% соответственно, p < 0,05).

В последней редакции Международ­ного согласительного документа по хронической обструктивной болезни легких (GOLD) одним из основных направлений терапии является профилактика обострений, а современная классификация ХОБЛ включает в себя как компонент количество обострений за предыдущий год. Включение в терапевтические схемы больных ХОБЛ некоторых современных препаратов (в частности, рофлумиласта) показано только группам больных с частыми обострениями. Исходя из этого, представленные выше данные об эффективности БВ в профилактике обострений ХОБЛ представляют, на наш взгляд, особый интерес.

Хронический синусит

Назначение БВ больным с хроническим гнойным синуситом (284 пациента старше 16 лет) привело к достоверному снижению симптомов заболевания (p < 0,001) через 6 месяцев терапии, отмечено также достоверное уменьшение количества рецидивов заболевания среди получавших препарат по сравнению с плацебо (p < 0,01) [21].

Результаты этого и других исследований по использованию БВ при инфекциях верхних ДП позволили включить препарат в Европейские рекомендации по лечению риносинусита и полипоза носа, European position paper on rhinosinusitis (EPOS) 2012 года: «Бронхо-Ваксом — единственный иммуномодулятор, который рекомендован в качестве дополнения к стандартной терапии хронического риносинусита, не сопровождающегося полипами» (уровень доказательности А) [22].

Клинические исследования в группах риска

Среди групп пациентов, для которых иммуномодулирующая терапия является жизненно необходимой, — больные с иммунодефицитными состояниями. Присоединение респираторных инфекций на фоне серьезного основного заболевания представляет существенный риск для этих пациентов. В связи с этим возможность профилактики инфекций ДП с помощью бактериальных лизатов представляется весьма перспективной. Результаты первых пилотных проектов в этом направлении представлены ниже.

Одной из серьезных проблем современной медицинской науки является ВИЧ-инфекция. Наряду с традиционными для этой патологии проявлениями (туберкулез, пневмоцистная пневмония и др.) отмечена более высокая частота встречаемости ХОБЛ [23], а также повышенная частота сезонных инфекций ДП. Пилотное исследование с включало 130 ВИЧ-положительных пациентов в возрасте 35–77 лет с высоким риском инфекций ДП, включая ХОБЛ, синусит, синусит + отит и их комбинации, находившихся на антиретровирусной терапии. Сравнивались показатели заболеваемости у тех же пациентов до и после терапии, продолжительность исследования оставила 6 лет.

Выявлено существенное cнижение частоты респираторных инфекций, а также затрат на антибиотики (количество курсов которых снизилось с 297 до 55), а также количества госпитализаций, связанных с обострениями инфекций ДП (с 23 до 6) на фоне увеличения числа CD4⁺ Т-лимфоцитов [24].

Эффективность БВ в профилактике респираторных инфекций была подтверждена и в пилотных исследованиях среди других групп риска: пациентов, находящихся на гемодиализе [25], и у больных с аутоиммунным нефротическим синдромом, получающих иммуносупрессивную терапию [26].

Заключение

Инфекции верхних дыхательных путей являются актуальной проблемой как у детей, так и среди взрослых пациентов, в том числе среди больных с ХОБЛ и других групп риска. Перспективным подходом к профилактике и терапии инфекций ДП является применение бактериальных лизатов. БВ как представитель этой группы препаратов обладает наиболее обширной доказательной базой, что позволяет рекомендовать его в качестве иммуномодулирующего препарата как во взрослой, так и детской практике.

Литература

1. Emmerich B., Emslander H. P., Milatovic D., Hallek M., Pachmann K. Effects of a bacterial extract on local immunity of the lung in patients with chronic bronchitis // Lung. 1990; 168: 726–731.
2. Puigdollers J. M., Serna G. R., Hernandez del Rey I., Barruffet M. T., Torroella J. J. Immunoglobulin production in man stimulated by an orally administered bacterial lysate // Respiration. 1980; 40: 142–149.
3. Bessler W. G. The bacterial extract Broncho-Vaxom protects against respiratory infections — in vivo and in vitro studies. In: Microbial pathogens and strategies for combating them: science, technology and education (A. Méndez-Vilas, Ed.), 2013.
4. Mauel J., Van Pham T., Kreis B., Bauer J. Stimulation by a bacterial extract (Broncho-Vaxom) of the metabolic and functional activities of murine macrophages // Int. J. Immunopharmacol. 1989; 11: 637–645.
5. Bowman L. M., Holt P. G. Selective enhancement of systemic Th1 immunity in immunologically immature rats with an orally administered bacterial extract // Infect. Immun. 2001; 69: 3719–3727.
6. Zelle-Rieser C., Ramoner R., Bartsch G., Thurnher M. A clinically approved oral vaccine against pneumotropic bacteria induces the terminal maturation of CD83+immunostimulatory dendritic cells // Immunol. Lett. 2001; 76: 63–67.
7. Duchow J., Marchant A., Delville J. P., Schandene L., Goldman M. Upregulation of adhesion molecules induced by Broncho-Vaxom® on phagocytic cells // Int J Immunopharmacol. 1992, 14: 761–766.
8. Mauel J., Van Pham T., Kreis B., Bauer J. Stimulation by a bacterial extract (Broncho-Vaxom) of the metabolic and functional activities of murine Macrophages // Int J Immunopharmacol. 1989, 11: 637–645.
9. Collet J. P., Ducruet T., Kramer M. S. et al. Stimulation of non-specific immunity to reduce the risk of recurrent infections in children attending day-care centers // Pediatr Infect Dis J. 1993; 12: 648–652.
10. Paupe J. Immunotherapy with an oral bacterial extract (OM-85 BV) for upper respiratory infections // Respiration. 1991; 58: 150–154.
11. Jara-Pérez J., Berber A. Primary prevention of acute respiratory tract infections in children using a bacterial immunostimulant: a double-masked, placebo-controlled clinical trial // Clin Ther. 2000; 22: 748–759.
12. Gutiérrez-Tarango M. D., Berber A. Safety and efficacy of two courses of OM-85 BV in the prevention of respiratory tract infections in children during 12 months // Chest. 2001; 119: 1742–1748.
13. Schaad U. B., Mütterlein R., Goffin H. On behalf of the BV-child study group. Immunostimulation with OM-85 in children with acute recurrent infections of the upper respiratory tract // Chest. 2002; 122: 2042–2049.
14. Del-Rio-Navarro B. E., Espinosa-Rosales F. J., Flenady V., Sienra-Monge J. J. L. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children (Review) // The Cochrane Library. 2011, Issue 6.
15. Orcel B., Delclaux B., Baud M. et al. Oral immunization with bacterial extracts for protection against acute bronchitis in elderly institutionalized patients with chronic bronchitis // Eur Respir J. 1994, 7 (3): 446–452.
16. Cvoriscec B., Ustar M., Pardon R., Palecek I., Stipic-Markovic A., Zimic B. Oral immunotherapy of chronic bronchitis: a double-blind placebo-controlled multicentre study // Respiration. 1989, 55 (3): 129–135.
17. Solèr M., Mütterlein R., Cozma G. Swiss-German OM-85 Study Group: Double-blind study of OM-85 in patients with chronic bronchitis or mild chronic obstructive pulmonary disease // Respiration. 2007, 74: 26–32.
18. Debbas N, Derenne J. P. Preventive effects of an immunostimulating product on recurrent infections of chronic bronchitis in the elderly // Lung. 1990. 168 (Suppl): 737–740.
19. Collett J. P., Shapiro P., Ernst P. et al. Effects of an immunostimulating agent on acute exacerbations and hospitalizations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. The PARI-IS Study Steering Committee and Research Group. Prevention of Acute Respira- tory Infection by an Immunostimulant // Am J Respir Crit Care Med. 1997, 156 (6): 1719–1724.
20. Tang H., Fang Z., Xiu Q. On behalf of the Broncho-Vaxom Study Group (Shanghai, China): Efficacy and safety of bacterial lysates in patients with chronic obstructive pulmonary disease and exacerbation, ERS Annual Congress. 2011. Abstract 3358.
21. Heintz B. et al. Clinical efficacy of OM-85 in adult patients with chronic purulent sinusitis: a multi-centric, placebo-controlled, double-blind study // Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1989; 27: 530–534.
22. Fokkens W. J. et al. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. a summary for otorhinolaryngologists // Rhinology 2012; 50: 1–12.
23. Crothers K. Chronic obstructive pulmonary disease in patients who have HIV infection // Clin Chest Med. 2007; 28: 575–587.
24. Amedeo Capetti et al. Four years of immunization with OM-85 BV to prevent respiratory infections in HIV+ patients Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2013, 9: 9, 1849–1851.
25. Tielemans C. et al. Efficacy of oral immunotherapy on respiratory infections in hemodialysis patients: a double-blind, placebo-controlled study // Clin Nephrol. 1999; 51: 153–160.
26. Zhang M. et al. Prevention of infection in immunosuppressive patients with autoimmune nephrosis by using an immunostimulating baterial lysate Broncho-vaxom // Hum Vacc Immunother. 2012; 8: 1802–1807.

Р. С. Фассахов, доктор медицинских наук, профессор

ФБУН КНИИЭМ Роспотребнадзора, Казань

Контактная информация: farrus@mail.ru