Значение Th17-пути дифференцировки лимфоцитов в патогенезе ювенильного идиопатического артрита

Изучена роль Th17-клеток в патогенезе и клинических проявлениях ювенильного идиопатического артрита (ЮИА). Проведено изучение общей популяции Т-хелперов, их субпопуляций, субпопуляции Th17-клеток, изучение уровня интерлейкинов ИЛ-1?, ИЛ-6, ИЛ-17А и фактор




The role of Th17 pathway of lymphocytes in the pathogenesis of juvenile idiopathic arthritis

The role of Th17 cells in the pathogenesis and clinical manifestations of juvenile idiopathic arthritis (JIA), the overall number of T-helper cells and their subpopulations, subpopulations of Th17 cells, level of IL-1?, IL-6, IL-17A and TNF? in peripheral blood in patients with JIA were studied.

РЕКЛАМА

Одним из наиболее частых и самых инвалидизирующих ревматических заболеваний, встречающихся в детском возрасте, является ювенильный идиопатический артрит (ЮИА), в структуру которого входят все формы артрита, которые начинаются до возраста 16 лет, длительностью 6 недель и более, при исключении другой патологии суставов [1–3].

ЮИА является по своей природе аутоиммунным заболеванием, патогенез которого глубоко уходит своими корнями в нарушение регуляции механизмов, посредством которых Т-клетки способны различать «свое» от «чужеродного» [1, 4–6]. Антигенная стимуляция наивных Т-клеток в присутствии специфических цитокинов, продуцируемых клетками первичной иммунной системы, индуцируют активацию, экспансию и дифференцировку в различные эффекторные Т-клетки [7–10].

Ранее считалось, что в патогенезе большинства аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, сахарный диабет 1-го типа, а также воспалительные заболевания кишечника, играют Th1-клетки и их цитокиновый профиль, так как интерферон гамма (ИФН-γ) и ИЛ-12 обнаруживались в высоких концентрациях в местах воспаления. При этом введение моноклональных антител к ИФН-γ и ИЛ-12 приводило лишь к усугублению течения заболевания, что навело исследователей на мысль, что существует, по крайней мере, еще один тип клеток, который способен индуцировать и поддерживать развитие аутоиммунных заболеваний [8, 11].

Открытие Th17-клеток в 2005 г. Harrington, Langrish, Park и соавт. расширило знание о патогенезе многих воспалительных и инфекционных заболеваний. На протяжении нескольких лет после их открытия не было единого мнения относительно дифференцировки этих клеток. Результаты изучения функционального значения Th17-клеток у мышей и человека выявили существенные различия. Если у мышей для процесса дифференцировки Th17-клеток требуются ИЛ-6 и трансформирующий фактор роста β (TGFβ), то у человека — ИЛ-6 и ИЛ-1β, без необходимости воздействия на этот процесс TGFβ. Acosta-Rodrigues и соавт. (2007), исследовав процесс дифференцировки Th17-клеток в образцах крови человека in vitro, выявили, что активированные моноциты и циркулирующие дендритные клетки, продуцирующие большое количество ИЛ-1β и ИЛ-6, достаточны для дифференцировки Th17-клеток. При добавлении антител, нейтрализующих эти цитокины, дифференцировка Th17-клеток блокировалась. Также была исследована функция TGFβ в дифференцировке Th-клеток. Было обнаружено, что TGFβ блокировал дифференцировку трех основных линий эффекторных Тh-клеток (Th1, Th2 и Th17) у человека, в отличие от мышиной модели [12, 13].

В последнее время проводится большое количество исследований, посвященных изучению роли семейства цитокинов ИЛ-17, а именно ИЛ-17A, который впервые был идентифицирован в 1993 г. P. Rouvier и соавт., задолго до открытия непосредственно Th17-клеток, и первоначально назывался CTLA-8 (cytotoxic T lymphocyte associated antigen 8). ИЛ-17А продуцируется преимущественно активированными CD4+ Т-клетками памяти и γδ-Т-лимфоцитами. Семейство цитокинов ИЛ-17 включает в себя 6 членов — ИЛ-17А, ИЛ-17В, ИЛ-17С, ИЛ-17D, ИЛ-17Е (или ИЛ-25) и ИЛ-17F. При этом ИЛ-17А высокогомологичен с ИЛ-17F и является наиболее изученным цитокином этого семейства. Различные члены семейства ИЛ-17, вероятно, играют разнообразную биологическую роль, однако Th17-клетки продуцируют лишь 2 представителя этого семейства — ИЛ-17А и ИЛ-17F. Все члены семейства цитокина ИЛ-17 имеют одинаковую структуру белка со значительными расхождениями последовательности на N-концах. ИЛ-17А является гомодимерным гликопротеином, состоящим из 155 аминокислот, и на 55% гомологичен ИЛ-17F, ген, кодирующий ИЛ-17А, локализован на хромосоме 2q31 [14–16].

P. Rouvier и соавт. (1993), исследовав ИЛ-17А, обнаружили, что основной его функцией является активация и усиление дифференцировки нейтрофилов (гранулопоэз) из клеток-предшественников в костном мозге человека. Гиперэкспрессия ИЛ-17А приводит к массивной нейтрофилии в периферической крови и повышению предшественников нейтрофилов в селезенке. Эта функция ИЛ-17А зависит от достаточной экспрессии гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) и трансмембранной формы SCF (stem cell factor). Гранулопоэтический ответ является важным в контроле иммунной защиты против внеклеточных патогенов, включая бактерии и грибы [14–19].

Новые данные подтвердили ранее полученные результаты относительно ИЛ-17А как о цитокине, продуцируемом Т-клетками. После многочисленных экспериментов стало очевидно, что Th17-клетки и их цитокины ассоциированы с различными аутоиммунными и воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, ЮИА, системная красная волчанка, рассеянный склероз, псориаз, воспалительные заболевания кишечника, аллергия (гиперчувствительность замедленного типа — контактный дерматит) и неатопическая астма [19, 20].

ИЛ-17А охарактеризован как цитокин-индуцирующий цитокин, проявляя свои провоспалительные и гемопоэтические функции за счет способности к стимуляции и высвобождению вторичных цитокинов и хемокинов, оказывая свои биологические свойства на различных типах клеток. К тому же ИЛ-17А и ИЛ-17F могут секретироваться как в виде гомодимера, так и в виде гетеродимера. ИЛ-17А/F-гетеродимер биологически более эффективен, чем ИЛ-17F, но менее эффективен в индукции хемокинов, по сравнению с гомодимером ИЛ-17А [14, 16, 18, 21].

ИЛ-17A в значительных количествах присутствует в воспаленном синовиуме и в небольших количествах в периферической крови пациентов с РА. K. Nistala и соавт. (2008) обнаружили высокий уровень Th17-клеток и ИЛ-17А в суставах детей с ЮИА, в частности, при прогрессирующем олигоартикулярном варианте заболевания. При этом Тh17-клетки были равномерно распределены в популяции Т-хелперов (CD4+) и Т-клеток-памяти (CD45+RO) [22].

ИЛ-17А индуцирует экспрессию RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand — мембранный белок, цитокин) синовиальными фибробластами и остеобластами, приводя к секреции остеокластогенных факторов, таких как ФНО-α и ИЛ-1 β. Эта Th17-опосредованная индукция остеокластогенеза может представлять важный клеточный механизм в патогенезе костно-хрящевой деструкции при аутоиммунном артрите [23, 24].

Несмотря на значительный прогресс в лечении ЮИА генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), в частности антагонистами ФНО-α, ИЛ-1β или ИЛ-6, до 30% пациентов не достигают клинико-медикаментозной ремиссии. Вероятно, в патогенезе заболевания этих пациентов превалирующую роль играют Th17-клетки и их ключевые цитокины ИЛ-17А и ИЛ-17F. Испытания моноклональных антител к ИЛ-17А/F при таких аутоиммунных заболеваниях, как псориаз, ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, показывают многообещающие результаты, основными из которых являются полное блокирование симптомов и стойкая ремиссия. Основываясь на этих данных, вероятно, следующим шагом станет введение этих препаратов в реестр по лечению больных ЮИА [15, 25, 26].

Два моноклональных антитела, напрямую захватывающие и нейтрализующие ИЛ-17А, протестированы в клинических испытаниях на человеке: Secukinumab (AIN457) — полностью человеческое моноклональное антитело, и Ixekizumab (LY2439821) — гуманизированное моноклональное антитело. Другие препараты, специфические для ИЛ-17А, находятся в ранних клинических испытаниях, такие как SCH-900117 и RG4934 [15, 27–29].

Роль Th17-клеток и ИЛ-17А в развитии ЮИА не до конца изучена. Так, остается неясным влияние Th17-клеток на течение и исход заболевания у детей при различных вариантах течения ЮИА. Также остается непонятным, способны ли современные ГИБП, применяемые у детей, ингибировать дифференцировку Th17-клеток из наивных Тh-клеток.

Таким образом, исследование Th17-пути и его влияние на течение заболевания в группе детей с ЮИА представляется наиболее перспективным исследованием, носит практический интерес, связанный с тактикой ведения и лечения детей с ЮИА.

Целью данного исследования было установить особенности Th17-пути дифференцировки лимфоцитов у детей с различными вариантами ЮИА как механизма, определяющего характер клинического течения и исхода заболевания.

Материалы и методы исследования

Количественное определение лимфоцитов и их субпопуляций в условиях in vitro осуществлялось методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью проточной цитометрии с использованием моноклональных антител к их поверхностным антигенам (СD). Таким образом, всем пациентам с ЮИА и группе сравнения было проведено иммунологическое исследование, включавшее определение общего количества CD4+ (мономерный трансмембранный гликопротеин, экспрессирующийся на Т-хелперах) клеток, определение дифференцировочного антигена CD45 с изоформами RА, которая является маркером наивных Тh-клеток (CD4+CD45+RO-RA+), и RO, которая экспрессируется на Тh-клетках памяти (CD4+CD45+RO+RA-), и «переходную» форму Тh-клеток, несущую обе изоформы — дубль-позитивные Тh-клетки (CD4+CD45+RO+RA+). Для определения уровня Th17-клеток был измерен мембранный хемокиновый рецептор CCR6 (CD196), который является маркером этих клеток и характеризует их субпопуляционный состав — наивных Th17-клеток (CCR6+RA) и Th17-клеток памяти (CCR6+RO).

Забор венозной крови осуществлялся из локтевой вены в объеме 3 мл в стерильные пробирки, содержащие антикоагулянт К2ЭДТА (Vacuette, Germany). Образцы крови хранились при комнатной температуре в течение не более 2 часов до начала исследования. В 500 мкл крови добавляли поочередно моноклональные антитела к поверхностным антигенам CD4+ клеток CD4-PC5, наивных Тh-клеток CD45RА-FITC, Тh-клеток памяти CD45RO-ECD (все реактивы Beckman coulter, Immunotech, Франция) и моноклональные антитела к мембранному хемокиновому рецептору CCR6, специфического для Th17-клеток (PE conjugated anti-human CD196, Clon: R6H1, eBioscience, San Diego, CA, USA), создавая, таким образом, 4-цветную метку. В дальнейшем образцы были смешаны на шейкере в течение 1–2 секунд и инкубировались при комнатной температуре 10 минут. После чего добавляли 1 мл лизирующего раствора Versalyse (Beckman coulter, Франция) для лизирования эритроцитов с последующим перемешиванием на шейкере в течение 1–2 секунд и инкубацией при комнатной температуре (18–25 °C) в течение 30 минут. Далее окрашенный материал подвергался исследованию на проточном цитометре (Beckman coulter NAVIOS). Все реагенты были использованы согласно инструкции фирмы-производителя. Результаты выражали в процентах.

Количественное определение цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17 и ФНО-α

Количественное определение цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17 и ФНО-α в сыворотке крови больных ЮИА и группы сравнения определяли с помощью иммуноферментного анализа (ИФА-ELISA) с применением набора реагентов для ИЛ-1 β, ИЛ-6 и ФНО-α фирмы ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск), для ИЛ-17A — eBioscience (San Diego, CA, США).

Всем пациентам было проведено рентгенологическое и ультразвуковое исследование костно-суставной системы. Части пациентам проведена ультразвуковая денситометрия. Преимуществом данного исследования является полное отсутствие лучевой нагрузки на пациента, в отличие от рентгеновской денситометрии. Результаты интерпретировались согласно общепринятым значениям Т (или Z) индекса: от 0 до –1,5 — нормальная плотность костной ткани: от –1,5 до –2,5 — остеопения; ниже –2,5 — остеопороз.

Статистическая обработка результатов исследования

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с использованием пакетов SPSS IBM версия 21.0 и Statistica 10. Для сравнения выборок данных использовался анализ таблиц сопряженности, где оценивались критерий Пирсона Хи-квадрат (χ­) для анализа номинальных переменных, заданных таблицами сопряженных признаков типа N × M. Двусторонний критерий Фишера использовался для таблиц 2 × 2. Непараметрический U-критерий Манна–Уитни (Mann–Whitney U Test) использовался для сравнения медиан двух выборок, если распределение хотя бы одной из них существенно отличалось от нормального. Зависимость средних значений Th-популяций и их субпопуляций, наивных Th17-клеток (CCR6+RA+), Th17-клеток памяти (CCR6+RO+), а также ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17 и ФНО-α от порядковых значений определялась с помощью построения трех порядковых регрессий с определением значения χ2. Для анализа факторов риска персистирования симптомов ЮИА применялась логистическая регрессия с построением дерева решений и ROC-кривой.

Результаты исследования

В исследование было включено 108 детей с различными вариантами ЮИА в возрасте от 2 до 18 лет (средний возраст 10,5 ± 3,8 года), которые полностью соответствовали критериям ILAR (International League of Associations for Rheumatology)(Durban, Edmonton, 2001, second revision 2004). В зависимости от варианта течения все дети были разделены на 4 группы: дети с олигоартритом — 32 пациента (29,6%); дети с полиартритом, серонегативным по ревматоидному фактору (РФ) — 30 пациентов (27,8%); группа с энтезитассоциированным артритом (ЭАС) — 33 ребенка (30,6%) с HLA-B27+ ювенильным анкилозирующим спондилоартритом (ЮАС); группа с системным вариантом течения ЮИА составила 13 детей (12%).

В зависимости от эффективности проводимой терапии дети были разделены на две подгруппы: дети с «активной» болезнью и дети с «неактивной» болезнью. «Активная» болезнь определялась как наличие одного или более суставов с признаками воспаления, болезненности и ограничения функций на фоне проводимого лечения. «Неактивная» болезнь определялась как отсутствие всех клинико-лабораторных признаков суставного воспаления и увеита в течение минимум 1 года на фоне базисной терапии, совпадающих с нулевой активностью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) (рис. 1).

Распределение пациентов по вариантам течения и по полу

Группу сравнения составили 18 условно-здоровых детей с неотягощенной наследственностью по аутоиммунным заболеваниям.

Для оценки активности заболевания и эффективности терапии применялись шкалы ACRpedi и JADAS71 CRP, специально разработанные для использования в педиатрической ревматологической практике.

Сравнительная оценка общей популяции CD4+ Т-клеток не выявила различий между пациентами с ЮИА и группой сравнения (р = 0,4), уровень этих клеток был в пределах допустимых значений. В группе детей с «активной» и «неактивной» болезнью статистически значимых различий уровня общей популяции CD4+ Т-клеток не выявлено (р > 0,05) (табл. 1).

Средняя концентрация CD4+ Т-клеток у детей с ЮИА и группы сравнения

Наиболее высокий уровень наив­ных Тh-клеток (CD45+RA) и наиболее низкий уровень Тh-клеток памяти (CD45+RO) наблюдался у детей с олиго- и полиартритом (р = 0,022, р = 0,005 соответственно) как в «активной», так и «неактивной» болезни. При энтезитассоциированном и системном варианте ЮИА статистически значимых различий выявлено не было (р > 0,05) (рис. 2).

Сравнительная оценка субпопуляционного состава CD4+ Т-клеток у детей с ЮИА

Уровень дубль-позитивных Тh-клеток (CD45+RO+RA+) в периферической крови не отличался у детей с различными вариантами течения ЮИА как при «активной», так и «неактивной» болезни (р > 0,05).

Сравнительная оценка уровня маркера Th17-клеток на наивных Тh-клетках (CCR6+RA) не выявила статистически значимых отличий между детьми с ЮИА и группой сравнения (р > 0,05).

Статистически значимые отличия отмечались в уровне Th17-клеток памяти (CCR6+RO) при всех вариантах течения ЮИА в сопоставлении с группой сравнения (р = 0,001). Наиболее высокий уровень этих клеток в периферической крови был обнаружен у детей с «активным» HLA-B27-ассоциированным артритом (р = 0,001) и системным вариантом артрита (р = 0,002) (рис. 3).

Средняя концентрация CCR6+RO у детей с ЮИА и группы сравнения

Статистически значимых гендерных различий в уровне Th17-клеток памяти у детей с различными вариантами ЮИА не было выявлено (р > 0,05).

ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17А и ФНО-α были измерены в сыворотке крови у 90 пациентов основной группы и 15 детей группы сравнения.

Уровень ИЛ-1β в сыворотке крови у детей с ЮИА как в «активной», так и «неактивной» болезни статистически достоверно был выше, чем в группе сравнения (р = 0,038). Особенно высокий уровень ИЛ-1β отмечался у больных с активным HLA-B27-ассциированным артритом (р = 0,007). Статистически значимых различий уровня ИЛ-1β между «активным» и «неактивным» артритом при всех вариантах течения ЮИА не отмечалось (р > 0,05) (табл. 2).

Уровень цитокинов в зависимости от варианта течения ЮИА

При оценке гендерных различий была выявлена статистическая достоверность в группе с «активным» энтезитассоциированным артритом. Так, уровень ИЛ-1β в сыворотке крови у мальчиков с «активным» энтезит-ассоциированным артритом значительно превышал уровень данного цитокина у девочек (22,9 ± 8,4 пг/мл и 11,4 ± 6,9 пг/мл соответственно, при р < 0,05).

Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови у детей с ЮИА был статистически достоверно выше, чем в группе сравнения (р = 0,005). Наиболее высокий уровень ИЛ-6 отмечался у пациентов с системным вариантом артрита (р = 0,028) и в группе детей с энтезитассоциированным артритом (р = 0,048) табл. 2).

Сравнительная оценка уровня ИЛ-17А в сыворотке крови выявила статистически значимые различия между детьми с ЮИА и группой сравнения (р = 0,001). Наиболее высокий уровень ИЛ-17А отмечался у детей с «активным» энтезитассоциированным артритом (р = 0,001) и системным вариантом течения ЮИА (р = 0,006) (табл. 2).

Уровень ФНОα в сыворотке крови был достоверное выше у детей с ЮИА, при сопоставлении с группой сравнения (р = 0,005). Статистически значимых межгрупповых и внутригрупповых различий у детей с ЮИА обнаружено не было (р > 0,05) (табл. 2).

Сравнительная оценка общего количества CD4+ Т-клеток и их субпопуляций в периферической крови выявила положительную корреляцию между общей популяцией Т-хелперов с наивными Тh-клетками (CD45+RA) (коэффициент Пирсона = 0,32, р = 0,008) и отрицательную корреляцию с Тh-клетками памяти (CD45+RO) (коэффициент Пирсона = –0,25, р = 0,026). Уровень CD45+RO негативно коррелировал с уровнем CD45+RA (коэффициент Пирсона = –0,85, p = 0,001), а уровень CD45+RA отрицательно коррелировал с дубль-позитивными Тh-клетками (CD45+RO+RA+) (коэффициент Пирсона = –0,517, р = 0,001).

С помощью метода линейной корреляции и построением уравнения множественной регрессии была оценена степень влияния Th17-клеток и исследуемых провоспалительных цитокинов на основные клинико-лабораторные показатели, где р < 0,05 считался статистически достоверным.

Как у мальчиков, так и у девочек выявлена положительная корреляция Th17-клеток памяти (CCR6+RO) с общим уровнем Th-клеток памяти (R2 = 0,178, p = 0,03), отрицательная корреляция с наивными Th-клетками (R2 = 0,285, p = 0,0001). При дальнейшей оценке была выявлена сильная положительная корреляция ИЛ-1β с ИЛ-6 (R2 = 0,324, р = 0,001) и ИЛ-1β с ФНОα (R2 = 0,229, р = 0,001).

Оценка показателей относительного риска «активного» артрита и клинико-медикаментозной ремиссии у детей с ЮИА в зависимости от уровня Th17-клеток и основных цитокинов в периферической крови показала, что совокупность лишь 2 исследуемых факторов имеет достоверное диагностическое значение. Таким образом, было обнаружено, что при значении ИЛ-17А в сыворотке крови выше 1,04 пг/мл риск рецидива заболевания повышается на 91,5% (OR = 2,755, 95% ДИ = 0,884–8,588, р = 0,04), в сочетании с повышением CCR6+RО в периферической крови выше 3,2% риск повышается на 95,2% (OR = 3,030, 95% ДИ = 0,867–10,590, р = 0,003).

При оценке влияния исследуемых параметров на рентгенологические показатели было обнаружено, что совокупность уровня ИЛ-17А выше 1,04 пг/мл и ИЛ-6 выше 10,1 пг/мл в сыворотке крови повышает риск развития остеопороза до 77,5% (OR = 2,902, 95% ДИ = 0,584–14,421, р = 0,008), а при значении ИЛ-6 в сыворотке крови менее 10,1 пг/мл риск развития остеопороза резко понижается — 27,5% (OR = 0,394, 95% ДИ = 0,097–1,598, р = 0,037).

Заключение

Проведенный анализ позволяет использовать определение уровня Th17-клеток в периферической крови и ИЛ-17А в сыворотке крови детей с ЮИА в качестве маркеров высокого риска развития перехода из «неактивной» болезни в «активную». Определение уровня ИЛ-6 и ИЛ-17А в сыворотке крови позволяет выявить группу больных с ЮИА с высоким риском развития костно-суставной деструкции и неблагоприятным вариантом течения заболевания.

Литература

  1. Алексеева Е. И. Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе // Лечащий Врач. 2011. № 8. С. 84–89.
  2. Баранов А. А., Алексеева Е. И. Детская ревматология. Атлас. М.: Союз педиатров России, 2009. 248 с.
  3. Новик Г. А., Аббакумова Л. Н., Летенкова Н. М., Слизовский Н. В., Слизовская Н. Н. Ювенильные артриты — опыт диагностики и лечения // Лечащий Врач. 2008. № 4. С. 23–27.
  4. Cassidy J., Petty R. et al. Textbook of pediatric rheumatology, 6 th Revised edition. Elsevier — Health Sciences Division, 2010. 800 c.
  5. Prelog M., Schwarzenbrunner N., Sailer-Hock M., Kern H., Klein-Franke A., Ausserlechner M. J., Koppelstaetter C. et. al. Premature aging of the immune system in children with juvenile idiopathic arthritis // Arthritis and Rheumatism. 2008. Vol. 58. P. 2153–2162.
  6. Smith H. S., Smith A. R., Seidner P. Painful Rheumatoid Arthritis // Pain Physician. 2011. Vol. 14. № 5. P. E427-E458.
  7. Калинина Н. М., Кетлинский С. А., Оковитый С. В. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия. М.: Эксмо, 2008. 496 с.
  8. Кетлинский С. А. Th17 — новая линия дифференцировки Т-хелперов: обзор данных // Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8. № 2. С. 24–39.
  9. Mossmann T. R., Kobie J. J., Lee F. E., Quataert S. A. T helper cytokine patterns: defined subsets, random expression, and external modulation // Immunology Research. 2009. Vol. 45. № 3. P. 173–184.
  10. Nakae S., Iwakura Y., Suto H., Galli S. J. Phenotypic differences between Th1 and Th2 cells and negative regulation of Th1 cell differentiation by ИЛ-17 // Journal of leukocyte biology. 2007. Vol. 81. P. 1258–1268.
  11. Annunziato F., Romagnani S. Heterogeneity of human effector CD4+ T cells // Arthritis Research & Therapy. 2009. Vol. 11, № 257 (doi:10. 1186/ar2843).
  12. Acosta-Rodriguez E. V., Napolitani G., Lanzavecchia A., Sallusto F. Interleukins 1 β and 6 but not transforming growth factor — β are essential for the differentiation оf interleukin 17 — producing human T helper cells // Nature immunology. 2007. Vol. 8. № 9. Р. 942–949.
  13. Korn T., Bettelli E., Oukka M., Kuchroo V. K. IL-17 and Th17 Cells // Annual Review of Immunology. 2009. Vol. 27. P. 485–517.
  14. Jiang S. TH17 in health and disease. Springer-Verlag New York Inc. 2011. 552 с.
  15. Moissec P., Kolls J. K. Targeting IL-17 and Th17 cells in chronic inflammation // Nature reviews. 2012. Vol. 11. P. 763–776.
  16. Gaffen S. L. Recent advances in the IL-17 cytokine family // Current Opinion in Immunology. 2011. Vol. 23. № 5. P. 613–619.
  17. Pryhuber K. G., Murray K. J., Donnelly P. et al. Polymorphism in the LMP2 gene influences disease susceptibility and severity in HLA-B27 associated juvenile rheumatoid arthritis // Journal of Rheumatology. 1996. Vol. 23. P. 747–752.
  18. Schwarzenberger P., La Russa V., Miller A., Ye P., Kolls J. K. IL-17 stimulates granulopoesis in mice: use of an alternate, novel gene therapy-derived method for in vivo evaluation of cytokines // Journal of Immunology. 1998. Vol. 161. № 11. P. 6383–6389.
  19. Waite J., Skokos D. Th17 response and inflammatory autoimmune diseases // International journal of inflammation. 2012. Vol. 2012. P. 232–242.
  20. Eleftheriou D., Isenberg D. A., Wedderburn L. R., Ioannou Y. The coming of age of adolescent rheumatology // Nature Review of Rheumatology. 2014. Vol. 10. P. 187–193.
  21. Lee Y. K., Turner H., Maynard C. L., Oliver J. R. et al. Late developmental plasticity in the T helper 17 lineage // Immunity. 2009. Vol. 30. P. 92–107.
  22. Nistala K., Moncriefe H., Newton K. R., Wedderburn L. R. Interleukin-17-Producing T cells are enriched in the joints of children with arthritis, but have a reciprocal relationship to regulatory T cell number // Journal of arthritis and Rheumatism. 2008. Vol. 58. № 3. P. 875–887
  23. Liu C., Walter T. S., Huang P., Zhang S., Zhu X., Wu Y., Wedderburn L. R., Tang P. Structural and functional insights of RANKL-RANK interaction and signaling // Journal of Immunology. 2010. Vol. 184. № 12. P. 6910–6919.
  24. Lubberts E., Marije I., Koenders E., Oppers-Walgreen B., van den Bersselaar L. et al. Blocking of Interleukin-17 during Reactivation of Experimental Arthritis Prevents Joint Inflammation and Bone Erosion by Decreasing RANKL and Interleukin-1 // American Journal of Pathology. 2005. Vol. 167. № 1. P. 141–149.
  25. Corrado A., Neve A., Maruotti N., Cantatore F. P. Bone Effects of Biologic Drugs in Rheumatoid Arthritis // Clinical and Developmental Immunology. Vol. 201. P. 105–112.
  26. Sarkar S., Tesmer L. A., Endres J. L. et al. Interleukin-17 as a molecular target in immune-mediated arthritis // Journal of Arthritis and Rheumatism. 2007. Vol. 56. № 1. P. 89–100.
  27. Genovese M. C., van den Bosch F., Roberson S. A., Bojin S., Biagini I. M., Ryan P. et al. LY2439821, a humanized anti-interleukin-17 monoclonal antibody, in the treatment of patients with rheumatoid arthritis: a phase I randomized, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept study // Arthritis and Rheumatism. 2010. Vol. 62. P. 929–939.
  28. Hueber W., Patel D. D., Dryja T., Wright A. M., Koroleva I., Bruin G. et al. Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17 A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis // Science Translational Medicine. 2010. Vol. 2. № 52. P. 52–72.
  29. Leonardi C., Matheson R., Zachariae C., Cameron G., Li L. et al. Anti-IL-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis // New England Journal of Medicine. 2012. Vol. 366. P. 1190–1199.

И. З. Турцевич*, 1
Г. А. Новик*, доктор медицинских наук, профессор
Н. М. Калинина**, доктор медицинских наук, профессор
Н. В. Бычкова**, кандидат биологических наук
Н. И. Давыдова**, кандидат биологических наук

* ГБОУ ВПО СПбГМПУ МЗ РФ, Санкт-Петербург
** ФГБУ ВЦЭРМ им. А. М. Никифорова МЧС России, Москва

1 Контактная информация: iturtsevich@gmail.com




Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации



Календарь событий:



самые читаемые