Современный алгоритм лечения хронической крапивницы и особенности действия антигистаминных препаратов

Препаратами выбора для лечения хронической крапивницы (ХК) являются антигистаминные средства. В обзоре рассматривается современный алгоритм лечения ХК и фармакологические аспекты действия антигистаминных препаратов, а также приводятся данные об эффектах г




Modern recurrent urticaria treatment algorithm and specifics of antihistamine actions

Preparations of choice for recurrent urticaria treatment are antihistamine. Modern recurrent urticaria treatment algorithm is reviewed and pharmacological specific of antihistamine effect, and data about histamine effects and characteristic of its receptors are provided.

Хроническая крапивница (ХК) характеризуется появлением зудящих волдырей и/или ангиоотека (АО) в течение 6 и более недель. Цель лечения — достичь контроля над заболеванием и улучшить качество жизни пациентов, а также минимизировать опосредованные применением лекарственных средств (ЛС) побочные эффекты. Это особенно важно при терапии длительно текущих форм крапивницы. Для оценки контроля над заболеванием можно учитывать выраженность зуда и АО, размер волдырей, их количество и частоту появления, ночные пробуждения и длительность ремиссии заболевания.

Для оптимизации фармакотерапии и выбора дальнейшей тактики лечения важно определить вид/форму крапивницы (например, спонтанная или физическая), ее продолжительность (острая, эпизодическая или хроническая).

В обзоре рассматривается современный алгоритм лечения ХК и фармакологические аспекты действия антигистаминных препаратов, а также приводятся данные об эффектах гистамина и характеристика его рецепторов.

Введение

Впервые антигистаминные препараты (Н1-блокаторы гистамина, Н1-БГ) были открыты и охарактеризованы Bovet и Staub [1], за что в 1957 г. Bovet был удостоен Нобелевской премии. После окончания Второй мировой войны использование Н1-БГ в терапии ХК возрастало с каждым годом [2, 3].

В настоящее время выделяют два поколения антигистаминных ЛС: I — препараты, характеризующиеся седативным и другими побочными эффектами; II — неседативные длительно действующие препараты. Антигистаминные препараты I поколения, несмотря на многие побочные эффекты, все еще широко применяются, особенно врачами первичного звена, для лечения пациентов с крапивницей. Термин «III поколение антигистаминных препаратов» должен использоваться для обозначения ЛС с новыми свойствами. К настоящему времени препаратов с такими свойствами нет.

Ранее предполагали, что Н1-БГ — конкурентоспособные антагонисты гистамина, в настоящее время все антигистаминные препараты рассматриваются как обратные агонисты, т. е. они обладают подавляющей и стабилизирующей активностью на уровне Н1-рецепторов [4].

В кровеносных сосудах кожи находится также некоторое количество Н2-рецепторов гистамина, что позволило изучить применение комбинации Н2-БГ (например, циметидин) с I поколением Н1-БГ. Предполагалось, что циметидин оказывает некоторое ингибирующее действие на седативные Н1-БГ, что может снизить нежелательные побочные эффекты последних. При назначении такой комбинации препаратов был показан некоторый положительный эффект [5], хотя он оказался слишком незначительным и в любом случае проигрывал успеху антигистаминных препаратов II поколения.

II поколение Н1-БГ, по определению Simons [6], включает важные антигистаминные ЛС с низким седативным действием или его полным отсутствием в терапевтических дозах. Многие из Н1-БГ II поколения — активные метаболиты или энантиомеры соединений Н1-БГ I поколения. Их применение в течение более 15 лет при ХК, особенно в дневное время, существенно увеличивало качество жизни пациентов, особенно с тяжелой ХК [7–10]. Тем не менее некоторые специалисты считают, что они более эффективны в устранении волдырей, чем зуда. По этим соображениям седативные антигистаминные ЛС I поколения все еще иногда добавляются к терапии ХК и высокоэффективны для купирования зуда, особенно ночного.

Современный алгоритм лечения хронической крапивницы

В конце ноября 2012 г. в г. Берлин (Германия) под эгидой Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI — European Academy of Allergology and Clinical Immunology) состоялась проводимая один раз в четыре года конференция по крапивнице, на которой присутствовали эксперты со всего мира и был разработан очередной согласительный документ по этому заболеванию [11]. Согласно положениям этого документа современный подход к лечению ХК основан на 3-ступенчатой терапии, базовой ступенью которой является назначение антигистаминных препаратов II поколения в стандартных дневных дозах (рис. 1). При сохранении симптомов в течение 1–2 недель рекомендуется перевести пациента на лечение Н1-БГ II поколения в высоких дневных дозах (возможно увеличение дозы в 2–4 раза от указанной в инструкции от производителя). При этом следует увеличивать дозу одного антигистаминного препарата, а не добавлять другие. При неэффективности такого лечения можно рассмотреть вопрос о назначении лекарственных средств третьей линии, таких как циклоспорин, антагонист лейкотриеновых рецепторов или моноклональные антитела к IgE (омализумаб). Следует помнить, что увеличение дозы Н1-БГ выше той, что указана в инструкции от производителя, и применение препаратов третьей линии в условиях отечественной медицины осуществляется «off-label». При необходимости такого лечения следует получить информированное согласие пациента, а также сделать запись в медицинской документации (истории болезни, амбулаторной карте больного) на основании заключения консилиума, подтверждающего наличие показаний к такой терапии.

Алгоритм терапии хронической крапивницы

Нужно учитывать, что эффективность ЛС может различаться у каждого пациента. Кроме того, препараты не сохраняют длительно действующий эффект после их отмены, поэтому при персистирующей крапивнице необходима поддерживающая терапия. При длительном лечении развития тахифилаксии обычно не отмечается, и у многих пациентов с хронической спонтанной или аутоиммунной крапивницей терапия приводит к выраженному положительному ответу.

Таким образом, цель лечения — максимально уменьшить проявления заболевания на фоне оптимально подобранной терапии до наступления ремиссии.

Для лучшего понимания действия антигистаминных препаратов мы приводим информацию об основном медиаторе крапивницы — гистамине и его рецепторах.

Гистамин и его рецепторы

Гистамин (2-(4-имидазолил)этиламин) — это биологически активное вещество, межклеточный посредник (медиатор), активность которого связана со взаимодействием с четырьмя типами G-белковых рецепторов (Н1, Н2, Н3 и Н4). Гистамин играет важную роль в патогенезе крапивницы и АО, а также некоторых других заболеваний, особенно аллергических. Этот медиатор содержится преимущественно в тучных клетках и базофилах и выделяется при их активации и дегрануляции.

Все известные типы гистаминовых рецепторов представляют собой трансмембранные молекулы, которые при активации проводят внеклеточные сигналы через G-рецепторы во внутриклеточные структуры. Гистамин служит лигандом (агонистом) этих рецепторов и при связывании с ними переводит рецепторы в активное состояние. Н-БГ сейчас описываются как обратные агонисты гистамина. Они обладают сродством к неактивным гистаминовым рецепторам, стабилизируют рецепторы в данном состоянии и подавляют основную активность Н1-рецепторов даже в отсутствие гистамина [4, 12].

Гистамин участвует в регуляции основных функций организма через Н1-рецепторы, включая цикл сон/бодрствование, энергетический и эндокринный гомеостаз, когнитивные функции и память (табл. 1). Через активацию Н1-рецепторов гистамин приводит к развитию острого и хронического аллергического воспаления. Действие гистамина опосредует увеличение активности антигенпредставляющих клеток, выделение других медиаторов из тучных клеток и базофилов, усиление экспрессии молекул клеточной адгезии, хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов и другие эффекты. Н1-рецепторы гистамина — важнейшие (но не единственные) клеточные структуры, лежащие в основе патогенеза многих форм крапивницы/АО и аллергических заболеваний.

Характеристика гистамина и его рецепторов

Взаимодействие гистамина с рецепторами кожи

Воздействуя на кожные Н1-рецепторы, гистамин вызывает зуд — важный симптом крапивницы, возникающий в результате стимуляции тонких немиелинизированных афферентных С-волокон [14]. Активация Н1-рецепторов в посткапиллярных венулах под действием гистамина приводит к выделению из эндотелия оксида азота. Последний стимулирует гуанилатциклазу, за счет чего увеличивается уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладких мышцах сосудов, что, в свою очередь, приводит к вазодилатации, появлению эритемы, увеличению сосудистой проницаемости и развитию отека и волдырей (рис. 2) [13].

Было отмечено увеличение концентрации гистамина не только в области уртикарных высыпаний, но и в непораженной коже рядом. Хотя общий уровень гистамина в крови у пациентов с ХК обычно не повышается, клиническая толерантность к нему снижается. При местной провокации с применением соответствующего стимула наблюдается временное увеличение концентрации гистамина в венозной крови в области пораженной кожи, достигающее пика в течение 2–5 мин после провокации и возвращающееся к исходному значению через 30 мин.

Кроме гистамина в патогенезе крапивницы участвуют другие медиаторы. Протеазы, тахикинины, эйкозаноиды, включая лейкотриены и простагландины, нейропептиды, например вещество P (SР), и другие вазоактивные вещества, также приводят к усилению сосудистой проницаемости, вазодилатации, образованию волдырей и эритемы. Протеазы, эйкозаноиды, нейропептиды и цитокины играют важную роль в появлении зуда [15].

Особенности антигистаминной терапии

Противоаллергические и противовоспалительные эффекты антигистаминных препаратов классифицируются как Н1-рецептор-зависимые и Н1-рецептор-независимые (табл. 2) [12, 13, 15]. Первые связаны со снижением острого (уменьшение зуда, вазодилатации, сосудистой проницаемости, волдырей и эритемы) и хронического аллергического воспаления (механизм связан с NF-κB и приводит к уменьшению экспрессии молекул адгезии, миграции эозинофилов и нейтрофилов и др.). Данные эффекты наблюдаются у пациентов, принимающих антигистаминные препараты в рекомендованных в инструкции производителя дозах, и клинически значимы при крапивнице [13].

Положительные и побочные эффекты Н1-блокаторов

Н1-рецептор-независимые эффекты включают ингибирование выделения медиаторов из тучных клеток и базофилов путем прямого действия на кальциевые каналы. Клиническая значимость рецептор-независимых эффектов при крапивнице не до конца ясна, т. к. для их появления требуется концентрация Н1-БГ выше той, что указана в инструкции к препарату [13].

Антигистаминные препараты различаются по фармакологическому действию и профилю безопасности, хотя большинство их них обладает сходной эффективностью при лечении крапивницы. В отличие от I поколения Н1-БГ II поколения высокоспецифичны только к Н1-рецепторам и не связываются с мускариновыми, серотонинергическими, α-адренергическими и другими рецепторами. При назначении в рекомендованных в инструкции к препарату дозах они практически не проходят через гематоэнцефалический барьер и действуют на менее 30% Н1-рецепторов в ЦНС, поэтому реже вызывают седацию или нарушение когнитивных функций, памяти и психомоторики, чем их предшественники [13, 15–17].

Было доказано, что некоторые из Н1-БГ, такие как гидроксизин, дифенгидрамин и хлорфенирамин, оказывают менее выраженное супрессивное влияние на волдыри и эритему, чем антигистаминные препараты II поколения [13, 15, 18, 19].

Начало действия Н1-БГ II поколения при крапивнице составляет от 1 (цетиризин, левоцетиризин) до 2 ч (дезлоратадин, фексофенадин, лоратадин). Длительность действия одной дозы большинства неседативных антигистаминных ЛС в коже равна около 24 ч, по­этому обычно рекомендуется прием препарата в стандартной дозе 1 раз в сутки. В исследованиях не было отмечено уменьшение активности Н1-рецепторов и/или эффективности ЛС у пациентов с крапивницей при регулярном ежедневном приеме Н1-БГ II поколения в течение 6 и 12 недель [13, 15, 17, 20].

Н3- и Н4-рецепторы, их блокаторы и роль в патогенезе крапивницы изучены недостаточно.

Заключение

Таким образом, согласно современным международным рекомендациям и описанным ранее особенностям фармакологического действия антигистаминные ЛС II поколения являются высокоэффективными и безопасными средствами для лечения хронической крапивницы. Их применение в стандартных или высоких дневных дозах позволяет контролировать большинство случаев заболевания и избавляет врача от необходимости назначать менее исследованные и менее безопасные препараты.

Литература

  1. Staub A., Bovet D. Actions de la thymoethyl-diethylamine (929F) et des ethersphenoliques sur le choc anaphylactique du cobaye // CR. Soc. Biol. 1937; 128: 818–825.
  2. O’Leary P. A., Farber E. M. Benadryl in the treatment of certain diseases of the skin // J. Am. Med. Assoc. 1947; 134: 1010–1013.
  3. Bain W. A., Hellier F. F., Warin R. P. Some aspects of the action of histamine antagonists // Lancet. 1948; 2: 964–969.
  4. Leurs R., Church M. K., Taglialatela M. H1 antihistamines: inverse agonism. Anti-inflammatory effects and cardiac effects // Clin. Exp. Allergy. 2002; 32: 489–498.
  5. Bleehen S. S., Thomas S. E., Greaves M. W. et al. Cimetidine and chlorpheniramine in the treatment of chronic idiopathic urticaria // Br. J. Dermatol. 1987; 117: 81–88.
  6. Simons F. E. R., Simons K. J. The pharmacology and use of H1 receptor antagonist drugs // N. Eng. J. Med. 1994; 330: 1663–1670.
  7. Breneman D. L. Cetirizine versus hydroxyzine and placebo in chronic idiopathic urticaria // Ann. Pharmacother. 1996; 30: 1075–1079.
  8. Finn A. F., Kaplan A. P., Fretwell R. et al. A double-blind placebo-controlled trial of fexofenadine hydrochloride in the treatment of chronic idiopathic urticaria // J. Allergy Clin. Immunol. 1999; 104: 1071–1078.
  9. Paul E., Berth-Jones J., Ortonne J.-P., Stern M. Fexofenadine hydrochloride in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a placebo-controlled parallel group, dose ranging study // J. Dermatol. Treat. 1998; 9: 143–149.
  10. Zuberbier T., Munzberger C., Haustein U. et al. Double-blind crossover study of high dose cetirizine in cholinergic urticaria // Dermatology. 1996; 193: 324–337.
  11. Zuberbier T. A Summary of the New International EAACI/GA (2)LEN/EDF/WAO Guidelines in Urticaria // World Allergy Organ J. 2012, 5 (Suppl 1): S1–5. doi: 10.1097/WOX.0 b013 e3181 f13432. Epub 2012 Jan 13.
  12. Leurs R., Church M. K., Taglialatela M. H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects // Clin. Exp. Allergy. 2002; 32: 489–498.
  13. Simons F. E. R. Advances in H1-antihistamines // N. Engl. J. Med. 2004; 351: 2203–2217.
  14. Schmelz M., Schmidt R., Bickel A. et al. Specific C-receptors for itch in human skin // J. Neurosci. 1997; 17: 8003–8008.
  15. Simons F. E. R., Akdis C. A. Histamine and antihistamines. In: Middleton’s Allergy Principles and Practice, 7 th edn. Ed. by N. F. Adkinson Jr., W. W. Busse et al. St. Louis: Mosby Inc. (an affiliate of Elsevier Science), 2008: 1517–1547.
  16. Колхир П. В., Игнатьев И. В., Сычев Д. А., Кукес В. Г. Влияние носительства генотипов по полиморфному маркеру С3435 Т гена MDR1, кодирующего гликопротеид-P, на фармакокинетику блокатора Н1-гистаминовых рецепторов III поколения фексофенадина // Аллергол. и иммунол. 2006; 3 (3): 279.
  17. Keam S. J., Plosker G. L. Rupatadine: a review of its use in the management of allergic disorders // Drugs. 2007; 67: 457–474.
  18. Simons F. E. R., Silver N. A., Gu X. et al. Skin concentrations of H1-receptor antagonists // J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 107: 526–530.
  19. Simons F. E. R., Silver N. A., Gu X. et al. Clinical pharmacology of H1-antihistamines in the skin // J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 110: 777–783.
  20. Simons F. E. R., Simons K. J. Clinical pharmacology of H1-antihistamines. In: Histamine and H1-Antihistamines in Allergic Disease, 2 nd edn. Ed. by F. E. R. Simons. New York: Marcel Dekker, Inc., 2002: 141–178.

П. В. Колхир1, кандидат медицинских наук
Н. Г. Кочергин, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Косоухова

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: arthate@yandex.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: