Возможности применения масляной кислоты и инулина в раннем восстановительном периоде после холецистэктомии

Прием препарата масляной кислоты и инулина улучшает состояние пациентов, перенесших видеолапароскопическую холецистэктомию, способствует нормализации деятельности кишечника, восстановлению нормобиоза толстой кишки и состояния слизистой оболочки толстой ки




Opportunities of butyric acid and inulin use in the early restoration period after kholetsistektomii

The dosage of the preparation of butyric acid and inulin improves the state of patients who underwent videolaparoscopic kholecysteroctomy, it contributes to normalization of intestinal activity, restoration of normobiosis of large intestine and state of large intestine mucous membrane in early post-clinical period.

Высокая распространенность холелитиаза, или желчнокаменной болезни (ЖКБ), среди населения, все более частая его встречаемость у лиц среднего и молодого возраста, вовлечение в патологический процесс многих органов и систем организма делают лечение этого заболевания одной из важных задач современной медицины [1, 2]. Несмотря на определенные успехи консервативной терапии ЖКБ, направленной главным образом на ликвидацию образовавшихся в желчном пузыре конкрементов, оперативный способ лечения холелитиаза является основным. В Москве проводится до 7000 таких операций в год на 100 000 населения, в целом по России ежегодно выполняемые холецистэктомии занимают второе место среди всех операций, проводимых населению, и уступают лишь числу аппендэктомий [3, 4].

Большинство хирургов считают, что технически правильно и по строгим показаниям выполненная операция приводит к полному выздоровлению пациента [5], однако, к сожалению, многочисленные исследования свидетельствуют о снижении качества жизни больных после холецистэктомии. По данным литературы, частота отличных отдаленных результатов холецист­эктомии составляет 4%, хороших — 60–90%, удовлетворительных — 12–26%, неудовлетворительных — 2–11,4% [6]. Наибольшее количество жалоб у пациентов отмечается в первые 2,5 года после операции [7, 8]. Многие авторы отмечают серьезные структурные и функциональные изменения в толстой кишке, обусловленные хирургическим лечением ЖКБ [6, 9–11].

Клинический интерес представляют данные, свидетельствующие, что удаление желчного пузыря приводит к структурной перестройке слизистой оболочки толстой кишки. Установлено существенное нарастание частоты выявления и выраженности атрофических изменений слизистой оболочки толстой кишки; достоверно чаще регистрируются полипы толстой кишки. Эндоскопически в слизистой оболочке толстой кишки отмечено увеличение активности воспалительных изменений после холецистэктомии по сравнению с больными хроническим калькулезным холециститом до хирургического лечения [4]. По данным Х. М. Ахриевой (2005) эндоскопически у всех больных ЖКБ после холецистэктомии диагностирован хронический колит (в 66,7% — атрофический), а в 8,3% случаев — очаги дисплазии эпителия с преобладанием поражения слепой и поперечно-ободочной кишок [12]. Данный факт подтверждают и многочисленные работы зарубежных авторов, сообщающие об усилении пролиферативной активности слизистой оболочки толстой кишки [13–17].

Нарушения микробиоценоза толстой кишки при ЖКБ являются важной составляющей синдрома нарушенного пищеварения и не устраняются после хирургического и консервативного лечения. Любое вмешательство на желудке, кишечнике, желчном пузыре только усугубляет дисбиотические нарушения. Доказано нарушение регулярности эвакуаторной функции кишечника в виде функционального запора (кишечной брадиаритмии) и нарушение кишечной микробиоты с преимущественным снижением анаэробной составляющей (бифидо- и лактобактерий) у пациентов с желчнокаменной болезнью [18–20].

Таким образом, не вызывает сомнения тот факт, что в раннем постстационарном периоде после холецистэктомии одними из базисных составляющих терапии должны являться длительная медикаментозная коррекция микробиоценоза кишечника и коррекция структурных изменений слизистой оболочки толстой кишки.

Основными факторами, влияющими на микробиоценозы человека, были и остаются алиментарный и физиологический (в т. ч. неспеци­фические и специфические механизмы резистентности). Следует признать как общебиологическую целесообразность, так и клиническую значимость потребления человеком адекватного количества и состава пищевых компонентов, являющихся основным источником пребиотических субстанций. В частности, в суточном рационе взрослого человека должно содержаться не менее 30–45 г пребиотических компонентов (пищевых волокон, сложных углеводов и т. д.), тогда как в нашей стране суточная потребность населения в клетчатке и пектине удовлетворяется лишь на 1/3 [21].

Для коррекции дисбиотических нарушений применяются кишечные антисептики, пробиотики, пребиотики и комбинированные препараты. Современный пробиотик должен быть резистентен к воздействию желудочного сока и желчи; чувствителен к антибиотикам; тестирован на продукцию токсина, метаболическую и гемолитическую активность; тестирован на инфекционность у иммунодефицитных подопытных животных; проверен в отношении побочных эффектов и нежелательных явлений у человека.

Следует учитывать, что и при достижении пробиотической микробиотой толстой кишки колонизация происходит не всегда. В толстой кишке пробиотическую культуру могут «недружелюбно» встретить, во-первых, оппортунистическая микробиота, во-вторых, резидентная нормобиота пациента, в-третьих, его местная иммунная система. Антагонизм между нормобиотой и оппортунистической микробиотой, как известно, формируется вследствие выделения антимикробных пептидов, конкуренции за источники питания и места адгезии в толстой кишке [22].

По мнению многих авторов, в последние годы при применении пробиотиков нередко стали наблюдаться «сбои» в виде снижения эффективности проводимой терапии, нестабильности результатов лечения, роста числа побочных эффектов, особенно в сенсибилизированном организме. Это связывают с тем, что гетерогенная микробная масса препарата, а иногда и дополнительно включенные в его состав компоненты могут оказывать значительную антигенную нагрузку на организм. Помимо этого, имеют место вполне понятные сложности со стандартизацией пробиотических препаратов, а также недостаточная их защищенность при приеме внутрь от агрессивного воздействия защитных барьеров человека. По этой причине в настоящее время активно ведутся поиски новых путей повышения эффективности и качества коррекции и профилактики дисбиотических нарушений при помощи пробиотиков, способствующих устранению указанных проблем. Весьма обнадеживающими и перспективными в этом плане оказались препараты из группы пребиотиков [21, 23].

Инулин является хорошо известным и изученным пребиотиком и обладает всеми полезными эффектами, присущими данной группе. Инулин представляет смесь олиго- и полисахаридов с количеством фруктозных остатков от 2 до 60 и является природным неперевариваемым, хорошо растворимым пищевым волокном, способным проходить через желудок и тонкий кишечник без изменений или абсорбции. Когда инулин достигает толстого кишечника, он стимулирует рост полезных бактерий, которые, в свою очередь, ферментируют инулин, что приводит к образованию эндогенной масляной кислоты [24, 25]. Таким образом, инулин выступает одновременно как пребиотический фактор для микрофлоры толстой кишки и как промоутер синтеза эндогенной масляной кислоты [13, 14]. Было также обнаружено, что введение инулина способно снизить воспаление кишечника [26, 27] и предотвратить образование предраковых и опухолевых очагов в толстой кишке у животных [25, 28] путем стимуляции апоптоза колоноцитов. Установлено, что прием инулина и фруктоолигосахаридов улучшает всасывание кальция и магния, модулирует секрецию гастроинтестинальных пептидов, в частности, участвующих в метаболизме жиров, что является принципиально важным с точки зрения антиканцерогенной и противовоспалительной активности. Инулин утилизируется бифидо- и лактобактериями, способствует их жизнедеятельности [13]. Помимо этого, инулин влияет на метаболизм липидов, снижая риск развития атеросклероза [13, 29]. Благодаря своему строению инулин является одним из наиболее эффективных пребиотиков для детей старше 1 года и взрослых. В его состав входит до 50–60 мономеров, что позволяет обеспечить потребности микрофлоры на всем протяжении желудочно-кишечного тракта. Инулин может вводиться в молочные продукты, в том числе кисломолочные, что способствует усилению их благотворного действия на кишечную микрофлору [25, 29]. Кроме того, молочные продукты подвергаются ферментации под действием микрофлоры кишечника с образованием короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) — пропионовой, масляной, уксусной. При патологических состояниях, в т. ч. при дисбактериозе кишечника, происходит либо значительная элиминация этих соединений, либо нарушение их физиологического уровня. Масляная кислота является природной жирной кислотой с короткой молекулярной цепочкой, которая образуется в толстом кишечнике в результате активности кишечной микрофлоры, ферментирующей пищевые волокна и неперевариваемые углеводы. У здоровых людей кишечная продукция масляной кислоты достигает 5 г/день, демонстрируя значительное снижение концентрации от слепой кишки до нисходящей ободочной кишки [16, 17]. Основная функция масляной кислоты — это снабжение колоноцитов энергией для улучшения метаболизма, контроля нормального развития клетки и усиления защитной роли в отношении заболеваний толстого кишечника [17, 30–32]. В эпителиальных клетках бутираты быстро усваиваются и метаболизируются в митохондриях до углекислого газа и ацетил-кофермента А, что представляет собой ключевой этап окислительного метаболического пути [16, 33]. Кроме своей функции исходного поставщика энергии и регулятора метаболизма для нормальных колоноцитов, масляная кислота также оказывает важное благоприятное действие на воспалительные процессы толстого кишечника. Эти эффекты обусловлены множественным механизмом, действующим на уровне слизистой оболочки и включающим восстановление функции эпителиального барьера, увеличение синтеза муцина и белков, снижение секреции провоспалительных медиаторов, таких как оксид азота, гамма-интерферон, интерлейкины ИЛ-2 и ИЛ-12 [33–39]. Кроме того, масляная кислота контролирует патологический рост колоноцитов [14, 25, 32], тормозя их репликацию и стимулируя апоптоз [25, 35].

В настоящее время существует качественно новая пищевая добавка, воздействующая на концентрацию КЦЖК в толстой кишке, — Закофальк® NMX.

В отличие от про- и пребиотиков, которые стимулируют микрофлору толстой кишки, что опосредованно приводит к образованию КЦЖК, в первую очередь уксусной и пропионовой, препарат напрямую доставляет масляную кислоту и инулин в толстую кишку в эффективно заданном количестве. Достижение этой цели стало возможно лишь при использовании соответствующей таргетированной технологии доставки — полимерной мультиматриксной системы (NMX), разработанной для доставки эффективного количества масляной кислоты в просвет кишечника.

Активность масляной кислоты в Закофальке® NMX усиливается присутствием инулина, который обладает способностью стимулировать рост физиологической кишечной флоры и вносит свой вклад в эндогенную продукцию масляной кислоты.

Закофальк® NMX принимается перорально, безопасен в применении и особенно показан для восстановления энергетического состояния и метаболизма колоноцитов, а также для восстановления трофики слизистой оболочки толстой кишки. Закофальк® NMX может применяться длительно для улучшения жизнеспособности и восстановления эпителия, а также для профилактики последствий пониженной концентрации масляной кислоты и нарушений микрофлоры в толстой кишке. Применение препаратов, содержащих компенсирующий набор подобного рода метаболитов (метаболитные пребиотики), представляет собой своего рода заместительную терапию, способную оптимизировать экологические условия в кишечнике для развития собственной микрофлоры хозяина. При этом пополнение недостающей флоры, в отличие от использования пробиотиков, происходит естественным путем, т. к. стимулируется собственная микрофлора организма и снимаются проблемы приживаемости и доставки флоры до толстого кишечника. Такая терапия высокофизиологична, поскольку осуществляет регулирующее влияние на симбионтные отношения хозяина и его микрофлоры и практически сводит к минимуму возможность проявления побочных эффектов проводимого лечения. По этой причине препараты, действующие на основе стимуляции роста кишечной микрофлоры организма хозяина (в основном бифидо- и лактобактерий), справедливо можно отнести к средствам нового поколения управления флорой толстой кишки как экосистемой и метаболическим органом, реализующим свое воздействие через собственную микрофлору организма человека.

Целью нашего исследования явилось определение клинической эффективности Закофалька® NMX в раннем постстационарном периоде после холецистэктомии.

На базе МБУЗ ГО Городская клиническая поликлиника № 4 г. Воронеж были выполнены клинические наблюдения за пациентами, перенесшими видеолапароскопическую холецистэктомию. Всего обследовано 81 женщина и 12 мужчин трудоспособного возраста (от 21 до 62 лет), которые поступали под наблюдение в сроки от 4 до 7 дней после оперативного лечения. Все пациенты были разделены на две группы: первая (основная) получала стандартную корригирующую терапию, включающую ферментные препараты, спазмолитики и препараты урсодезоксихолевой кислоты, и дополнительно получала Закофальк® NMX в дозировке по 1 таблетке 3 раза в день на протяжении 4 недель. Вторая группа (контрольная) получала только основную терапию.

При поступлении большинство больных обеих групп (64 пациента — 63,4%) предъявляли жалобы на боли в животе различной локализации и интенсивности. Нарушения деятельности кишечника были выявлены у 55 (54,5%) пациентов в виде метеоризма (54,5% случаев), запоров (43,6%), значительно реже — поносов (14,8%). Чередование запоров и поносов отмечено у 7,9% больных (табл. 1).

Распределение пациентов по жалобам в основной и контрольной группах

Состояние слизистой оболочки кишечника пациентов до лечения

Кроме того, всем пациентам обеих групп проводилась ректороманоскопия для оценки состояния слизистой оболочки толстой кишки (табл. 2). До назначенной терапии у всех больных были выявлены признаки хронического проктосигмоидита.

Через месяц проведения восстановительной терапии была отмечена положительная динамика ранних послеоперационных синдромов, однако ее характер и степень выраженности в исследуемых группах существенным образом различались (табл. 3).

Динамика ранних послеоперационных симптомов под влиянием восстановительного лечения

Отмечено существенное преимущество по достигнутым результатам в основной группе по сравнению с группой контроля. Так, под влиянием проводимого восстановительного лечения исчезновение болевого синдрома и метеоризма среди пациентов основной группы наблюдалось в полтора раза чаще, чем в контрольной, исчезновение поносов было у всех пациентов данной группы, предъявлявших эти жалобы до лечения. За время лечения побочных эффектов и непереносимости отмечено не было.

Практически у всех пациентов контрольной группы через месяц восстановительной терапии при эндоскопическом исследовании выявлены признаки хронического колита. У 42 больных (64,6%) слизистая оболочка дистального отдела толстой кишки была отечной и гиперемированной, со смазанным сосудистым рисунком, наблюдались наложения слизи на стенках кишки (эндоскопический диагноз «катаральный проктосигмоидит»). У 15 пациентов (23,1%) были выявлены истонченная слизистая оболочка, бледно-розового цвета, реже тусклая, усиление сосудистого рисунка, его деформация, расширение вен подслизистого слоя (диагноз «атрофический проктосигмоидит»). Только у 8 пациентов контрольной группы выявлена интактная слизистая оболочка.

В основной группе через 1 месяц восстановительной терапии у 12 пациентов (33,3%) выявлен катаральный проктосигмоидит, у 7 (19%) — атрофический проктосигмоидит, у 17 — слизистая оболочка толстой кишки была розового цвета, гладкая, блестящая, влажная, со слабо выраженным сосудистым рисунком. Такая слизистая считается нормальной и соответствует описанию слизистой оболочки толстой кишки у здорового человека (табл. 4).

Состояние слизистой оболочки кишечника пациентов после 1 месяца восстановительного лечения

Полипы прямой и сигмовидной кишки были выявлены у 1 пациента основной группы и у 3 больных контрольной.

Всем пациентам обеих групп проводилась оценка микробиологических параметров в начале и после окончания терапии. Дисбиоз различной степени выраженности наблюдался у 89 (88,1%) обследованных больных при поступлении на амбулаторное лечение: I степени — у 9 (8,9%), II степени — у 63 (62,4%), III степени — у 17 (16,8%).

Анализ результатов исследования состава микрофлоры толстой кишки у пациентов обеих групп после холецистэктомии показал выраженные изменения как аэробного, так и анаэробного компонента кишечного биоценоза. Установлено снижение количества бифидобактерий до уровня меньше 109 КОЕ/г и лактобактерий до уровня меньше 107 КОЕ/г. Условно-патогенная микрофлора (УПМ) выявлялась в количествах, превышающих допустимые: энтеробактерии, цитробактер, клебсиеллы и гемолитическая Escherichia coli — в разведениях 107–108 КОЕ/г. Энтерококк высеивался в сниженном количестве — ≤ 104 КОЕ/г.

После проведения восстановительного лечения отмечалась нормализация количества УПМ, бифидо- и лактобактерий преимущественно в группе, получавшей Закофальк® NMX. В основной группе нормобиоза удалось достичь у 27 пациентов (75%), тогда как в контрольной — лишь у 12 (18,5%).

Таким образом, Закофальк® NMX в сочетании с хорошей переносимостью качественно улучшает состояние пациентов, перенесших видеолапароскопическую холецистэктомию, способствует нормализации деятельности кишечника, восстановлению нормобиоза толстой кишки и состояния слизистой оболочки толстой кишки в ранний постстационарный период после холецистэктомии.

Литература

  1. Ильченко А. А. Желчнокаменная болезнь // Лечащий Врач. 2004. № 4. С. 27.
  2. Лазебник Л. Б., Копанева М. И., Ежова Т. Б. Потребность в медицинской помощи после оперативных вмешательств на желудке и желчном пузыре (обзор литературы и собственные данные) // Тер. арх. 2004. № 2. 83–87.
  3. Ветшев П. С., Шкроб О. С., Бельцевич Д. Г. Желчнокаменная болезнь. М.: ЗАО «Медицинская газета», 1998. 137 с.
  4. Вовк Е. И. Желчнокаменная болезнь в XXI веке: что нового? // Лечащий Врач. 2011. № 2. Электр. версия.
  5. Дадвани С. А., Ветшев П. С., Шулутко А. М., Прудков М. И. Желчнокаменная болезнь. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 175 с.
  6. Буянов В. М., Нестеров А. В., Слепцов А. А., Желтиков А. Н., Проскурина Г. П. Отдаленные результаты лапароскопический холецистэктомии // Российский медицинский журнал. 1998. № 1. С. 18–23.
  7. Ардатская М. Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта. Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 2003. 45 с.
  8. Мерзликин Н. В., Клиновицкий И. Ю., Чиган А. В. и др. Отдаленные результаты лапароскопической холецистэктомии у больных Западно-Сибирского региона. Материалы 5-го съезда научного общества гастроэнтерологов России, 3–6 февраля 2005 года. М., с. 360–362.
  9. Григорьева И. Н., Романова Т. И. Качество жизни у больных желчнокаменной болезнью в отдаленный период после холецистэктомии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 9. С. 38–43.
  10. Фролов А. Я., Литвинова Н. В., Волошина Н. Б. Динамика билиарных болей после холецистэктомии // Сибирское мед. обозрение. 2011. Т. 70. № 4. С. 62–66.
  11. Якушев М. Ф., Мартынов А. В., Прокопьева С. И. Функциональный статус больных желчнокаменной болезнью, перенесших эндоскопическую холецистэктомию // Казанский мед. журнал. 2008. № 1. С. 37–41.
  12. Ахриева Х. М. Клинико-морфологическая характеристика патологии толстой кишки у больных после холецистэктомии. Автореферат дис. канд. мед. наук. М., 2005. 22 с.
  13. Butzner J. D. et al. Butyrate enema therapy stimulates mucosal repair in experimental colitis in rat // Gut 1996; 38: 568–573.
  14. Kobayashi H. et al. Sodium butyrate inhibits cell growth and stimulates p21WAF1/CIP1 protein in human colonic adenocarcinoma cells indipendently of p53 status // Nutr Cancer. 2003; 46: 202–211.
  15. Lim C. C. et al. Dietary fibres as «prebiotics»: implications for colorectal cancer // Mol Nutr Food Res. 2005; 49: 609–619.
  16. Lupton J. R. Microbial degradation products influence colon cancer risk: the butyrate controversy // J Nutr. 2004; 134: 479–482.
  17. Neugut A. I., Murray T. I., Garbowski G. C., Forde K. A., Treat M. R., Waye J. D., Fenoglio-Preiser C. Cholecystectomy as a risk factor for colorectal adenomatous polyps and carcinoma // Cancer. 1991, vol. 68, issue 7, pages 1644–1647.
  18. Волков С. В. Клиническое значение функциональных и структурных изменений кишечника при хроническом холецистите. Автореф. дис. канд. мед. наук. Саратов. 2006. 24 с.
  19. Воронина О. В. Коррекция дисбиоза у больных после операций на органах желудочно-кишечного тракта. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2009. 20 с.
  20. Скворцова Т. Э. Клинико-патогенетические особенности диагностики и лечения желчнокаменной болезни у больных с нарушением двигательной функции и микробиоценоза кишечника. Автореферат дисс. канд. мед. наук. СПб, 2007. 25 с.
  21. Грачева Н. М., Партин О. С. Метаболические пробиотики: перспективы применения в клинике // Фарматека. 2007. № 2 (137). С. 36–39.
  22. Шевяков М. А. Коррекция дисбиоза кишечника: современные подходы // Лечащий Врач. 2007. № 6. Электр. Ресурс.
  23. Малов В. А., Гюлазян Н. М. Микробиоценоз желудочно-кишечного тракта, современное состояние проблемы // Лечащий Врач. 2007. № 6. Электр. ресурс.
  24. Gibson G. R. Selective stimulatio n of bifidobacteria in the human colon by oligofructose and inulin // Gastroenterology. 1995; 108: 975–982.
  25. Ruemmele F. M. et al. Butyrate induced Caco-2 cell apoptosis is mediated via the mitochondrial pathway // Gut. 2003; 52: 94–100.
  26. Sceemann B. Fiber, inulin and oligofructose: Similarities and differences // Journal of Nutrition. 1999; 129: 1424 S–1427 S.
  27. Scheppach W. et al. Treatment of distal ulcerative colitis with short-chain fatty acid enemas. A placebo controlled trial // Dig Dis Sci. 1996; 41: 2254–2259.
  28. Andoh A. et al. Physiological and anti-inflammatory roles of dietary fiber and butyrate in intestinal fuctions // J Parenter Enteral Nutr. 1999; 23: S70–S73.
  29. Fitch M. D., Fleming S. E. Metabolism of short-chain fatty acids by rat colonic mucosa in vitro // Am J Physiol. 1999; 277: G31–G40.
  30. Miller S. J. et al. Short-chain fatty acids modulate gene expression for vascular andotheial cell adhesion molecules // Nutrition. 2005; 21: 740–748.
  31. Mortensen P. B. et al. Short-chain fatty acids in the human colon: relation to gastrointestinal health and disease // Scand J Gastroenterol Suppl. 1996; 216: 132–148.
  32. Orchel A. et al. Quantification of p21 gene expression in Caco-2 cells treated with sodium butyrate using real-time reverse transcription-PCR (RT-PCR) assay // Acta Pol Pharm. 2003; 60: 103–105.
  33. Aguilar-Nascimento J. E. et al. Enhanced mucosal re-epithelization induced by short chain fatty acids in experimental colitis // Braz J Med Biol Res. 1999; 32: 961–966.
  34. Femia A. P. et al. Antitumorigenic activity of the prebiotic inulin enriched with oligofructose in combination with the probiotics Lactobacillus rhamnosus and Bifidobacterium lactis on azoxymethane-induced colon carcinogenesis in rats // Carcinogenesis. 2002; 23: 1953–1960.
  35. Kim Y. I. Short-chain fatty acids in ulcerative colitis // Nutrition Reviews. 1998; 56: 17–24.
  36. Rodriguez-Cabezas M. E. et al. Dietary fiber down-regulates colonic tumor necrosis factor alpha and nitric oxide production in trinitrobenzenesulfonic acid-induced colitic rats // J Nutr. 2002; 132: 3267–327.
  37. Di Sabatino A. et al. Oral butyrate for mildly to moderately active Crohn’s disease // Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22: 789–794.
  38. Patz J. et al. Treatment of refractory distal ulcerative colitis with short chain fatty acid enemas // Am J Gastroenterol 1996; 91: 731–734.
  39. Scheppach W. et al. Effects of short-chain fatty acids on the inflamed colonic mucosa // Scand J Gastroenterol. 1997; 32 Suppl 222: 53–57.

Д. В. Копылова*
П. И. Кошелев**,
доктор медицинских наук, профессор

* МБУЗ ГО Городская клиническая поликлиника № 4,
** ГОУ ВПО ВГМА им. Н. Н. Бурденко МЗ РФ,
Воронеж

Контактная информация об авторах для переписки: dr_dasha@list.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: