Современный взгляд на этиопатогенез метаболического синдрома у детей

Обсуждены современные диагностические критерии метаболического синдрома и особенности патогенеза. Показано, что метаболический синдром у детей с ожирением приводит к высокой частоте атерогенных, диабетогенных, тромбогенных осложнений в подростковом возра




Contemporary view on etiopatogenesis of metabolic syndrome in the children

The contemporary diagnostic criteria of metabolic syndrome and special feature of pathogenesis are discussed. It is shown that the metabolic syndrome in children with obesity leads to the high frequency of the atherogenic, diabetogenic, thrombogenic complications at the teenage period.

Ожирение является одной из наиболее актуальных медицинских и социальных проблем современного здравоохранения. Как известно, с увеличением частоты ожирения связан рост заболеваемости ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией, сахарным диабетом (СД), желчнокаменной болезнью, злокачественными новообразованиями. Больные ожирением III–IV степени живут в среднем на 15 лет меньше. В связи с этим большое внимание специалистов различных областей медицины привлекает проблема распространенности симптомокомплекса, получившего название метаболический синдром (МС).

МС — комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, тесно ассоциированных с СД 2-го типа и являющихся факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которого лежит инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) [13, 16, 20]. Впервые он был описан в 60-х гг. прошлого века и включал в себя сочетание инсулиннезависимого СД, подагры и гиперлипидемии. Первоначально ожирение не являлось основным фактором развития МС, хотя и была отмечена тесная взаимосвязь между увеличением массы тела и развитием ИР [30].

Перечень патологических состояний, объединенных этим термином, неуклонно растет. Доказана взаимосвязь МС с абдоминальным типом ожирения, артериальной гипертензией, атерогенной дислипидемией, гиперурикемией, неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), гиперандрогенией и синдромом поликистозных яичников у женщин, гипоандрогенией у мужчин, микроальбуминурией, нарушением фибринолитической активности крови и пр.

В последние годы предпринимается немало попыток систематизировать и разработать единые диагностические критерии МС. В литературе представлены различные классификации, при этом акценты на ведущие компоненты симптомокомплекса в них существенно различаются.

Рабочая группа ВОЗ (1999) впервые предложила критерии, выделив в качестве ведущего компонента ИР. Согласно им к главным или «большим» признакам МС относятся СД 2-го типа и/или другие нарушения обмена глюкозы и/или ИР с относительной ГИ. «Малыми» признаками являются: артериальная гипертензия, абдоминально-висцеральное ожирение, снижение фибринолитической активности крови, атерогенная дислипидемия, микроальбуминурия. Выделяется неполный МС, который состоит из сочетания трех признаков (одного главного и двух любых из перечисленных малых признаков) [20].

Согласно Рабочим критериям Национального института здоровья США (The National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III, NCEP/ATP III, 2001) о наличии МС у взрослых пациентов можно предположить при сочетании трех и более из следующих симптомов: абдоминальный тип ожирения (объем талии > 82 см у женщин и > 102 см у мужчин), повышение уровня глюкозы натощак > 6 ммоль/л, повышение уровня триглицеридов более 1,7 ммоль/л, снижение уровня липопротеидов высокой плотности менее 1 ммоль/л у мужчин и 1,3 ммоль/л у женщин, повышение артериального давления > 130/85 мм рт. ст. [2, 9]. Основной акцент в данной классификации Американская ассоциация сердца (American Heart Association — AHA) делает на факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний и, в первую очередь, на артериальной гипертензии и нарушениях липидного обмена.

В 2005 г. Международная диабетическая федерация (International Diabetes Federation, IDF) предложила новый диагностический алгоритм, ужесточив при этом требования к пороговым значениям некоторых показателей [32]. Согласно рекомендациям IDF обязательным критерием МС является абдоминальное ожирение (окружность талии > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин европеоидной расы) в сочетании как минимум с двумя из следующих факторов: повышение триглицеридов > 1,7 ммоль/л, снижение липопротеидов высокой плотности < 1 ммоль/л у мужчин и 1,03 ммоль/л у женщин, повышение артериального давления > 130/85 мм рт. ст., повышение уровня глюкозы венозной плазмы натощак > 5,6 ммоль/л или выявленный сахарный диабет 2-го типа.

Ранее считалось, что МС — это проблема людей среднего возраста и преимущественно женщин. Однако проведенные под эгидой Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) исследования свидетельствуют о том, что МС демонстрирует устойчивый рост среди подростков и молодежи. По данным ученых из Вашингтонского университета (University of Washington (Seattle)) в период 1994–2000 гг. частота выявляемости МС среди подростков США возросла с 4,2% до 6,4%. Развитие данного синдрома у 32% наблюдаемых из этой возрастной подгруппы было ассоциировано с ожирением [5].

По данным эпидемиологических исследований, проведенных в шести федеральных округах нашей страны, около 12% подростков в возрасте от 12 до 17 лет имеют избыточный вес, из них 2,3% — ожирение, при этом у каждого третьего подростка с ожирением выявляются признаки метаболического синдрома [8]. По другим литературным источникам МС диагностируется у половины детей (до 50%) с ожирением подросткового возраста [15, 31].

К сожалению, до настоящего времени единых критериев, позволяющих диагностировать МС у детей, не разработано. Одной из наиболее универсальных классификаций, предложенной для использования в педиатрической практике, является классификация IDF, разработанная в 2007 г. на основе аналогичных критериев МС для взрослых [33].

Согласно этим рекомендациям о наличии МС у подростков 10–16 лет может свидетельствовать наличие абдоминального ожирения (окружность талии более 90 перцентили) в сочетании с не менее двумя из следующих признаков:

  • уровень триглицеридов ≥ 1,7 ммоль/л;
  • уровень липопротеидов высокой плотности < 1,03 ммоль/л;
  • повышение артериального давления ≥ 130/85 мм рт. ст.;
  • повышение уровня глюкозы венозной плазмы натощак ≥ 5,6 ммоль/л или выявленный СД 2-го типа и/или другие нарушения углеводного обмена.

Кроме этого, в литературе имеются и другие классификации [26]. В частности, предлагается использовать рекомендации NCEP/ATR III в модификации для детского возраста, включающие следующие критерии:

  • абдоминальное ожирение (индекс массы тела (ИМТ) > 85 перцентили);
  • артериальная гипертензия (диастолическое и систолическое давление > 95 перцентили);
  • гипергликемия ≥ 6,1 ммоль/л натощак или постпрандиальный уровень ≥ 7,8 ммоль/л;
  • гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов (ТГ) > 95 перцентили);
  • гипо-альфа-холестеринемия (уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) < 5 перцентили).

Хотелось бы отметить, что в представленных критериях (NCEP/ATP, IDF) основным компонентом является абдоминальное (висцеральное) ожирение. Подобная тенденция основана на многочисленных данных, подтверждающих ключевую роль ожирения в генезе как отдельных симптомов, включенных в состав МС, так и самого синдрома [8, 24, 25, 31, 32]. Кроме того, это разумно упрощает диагностику и позволяет отказаться от технически сложных лабораторных методов определения уровня инсулина, расчета и трактовки индексов инсулинорезистентности (НОМА-IR, QUICKI, клэмп-тест и пр.) в условиях поликлинического звена.

Тем не менее, существует и альтернативная точка зрения. Ряд авторов считает недостаточно обоснованным ограничивать проблему МС только больными ожирением [15, 18, 28]. Предлагаются альтернативные модели диагностики, в которых, в частности, основными компонентами являются ИР, ГИ, дислипидемия и артериальная гипертензия, а ожирение рассматривается как дополнительный критерий. К сопутствующим компонентам также относят гиперурикемию, микроальбуминурию, гиперфибриногенемию, повышение С-реактивного белка, фактора некроза опухоли (ТNF-α) и пр. [28].

На разработку и принятие единого диагностического алгоритма в педиатрической практике влияют разногласия в оценке крайних значений (85-й, 90-й или 95-й перцинтиль), принимающихся за повышенный показатель при определении ИМТ, абдоминального ожирения, артериального давления и пр. Не существует и единого общепризнанного теста для выявления ИР, а пороговые значения инсулина в связи с высокой вариабельностью данного показателя, особенно в подростковом возрасте, имеют достаточно широкие пределы (от 10 до 20 мкЕд/мл).

Несмотря на многочисленные исследования, патогенез МС до конца не расшифрован. Результаты научных работ последних лет свидетельствуют о том, что общим патогенетическим механизмом формирования основных компонентов МС является инсулинорезистентность — снижение чувствительности тканей-мишеней к инсулину, приводящее к уменьшению инсулинозависимой утилизации глюкозы органами (печенью, мышцами). Различают три типа ИР в зависимости от уровня нарушений (табл. 1).

Типы инсулинорезистентности

Есть данные о том, что основные дефекты, приводящие к развитию ИР, локализованы на пострецепторном уровне [8].

Хотя и имеется тесная взаимосвязь между ожирением и ИР, до настоящего времени так и нет ответа на вопрос, что из них первично [1, 19, 23]. По мнению одних авторов, первопричиной является наследственная предрасположенность к ИР, которая реализуется в условиях низкой физической активности и избыточного питания. В результате формирования компенсаторной ГИ блокируются инсулиновые рецепторы, экзогенные углеводы и жиры депонируются жировой тканью, липолитические процессы замедляются, и прогрессирует ожирение. Другая гипотеза выдвигает на передний план висцеральное ожирение. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты (СЖК), которые препятствуют связыванию инсулина с рецептором и нарушают передачу сигнала от рецептора в клетки, что приводит к развитию ИР и компенсаторной ГИ [20].

Не случайно большинство исследователей в качестве основополагающего критерия развития МС рассматривают именно абдоминальное (висцеральное) ожирение [7, 15, 20]. Висцеральная жировая ткань обладает эндокринной и паракринной активностью. Висцеральные адипоциты имеют повышенную чувствительность к липолитическому действию катехоламинов и сниженную чувствительность к антилиполитическому действию инсулина. В абдоминальных жировых депо скорость липолиза значительно выше, чем в подкожно-жировой клетчатке. Адипоциты наряду с СЖК продуцируют адипоцитокины — фактор некроза опухоли (TNF-α), тканевый фактор роста бета-1 (TGF-β1), интерлейкин-6 (IL-6), лептин, резистин, адипонектин, индуцибельную NO-синтазу и пр., которые также влияют на чувствительность тканей к инсулину [11, 22] (табл. 2).

В связи с тем, что самыми часто сочетаемыми компонентами МС являются ожирение, артериальная гипертензия и атерогенная дислипидемия, механизм их формирования в настоящее время является наиболее изученным. Так, при ожирении в результате повышенного липолиза из висцеральной клетчатки в кровоток, а затем и в печень поступает огромное количество СЖК, в результате чего нарушается процесс их бета-окисления, происходит активация глюконеогенеза и образование избыточного количества глюкозы. На этом фоне в гепатоцитах увеличивается синтез триглицеридов и их секреция в виде липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Это приводит к избыточному отложению липидов в тканях и снижению активности ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы. При гипергликемии в эндотелии сосудов активируется фермент протеинкиназа С, увеличивающий проницаемость сосудов и процессы перекисного окисления, угнетается синтез эндотелием оксида азота, обладающего антиагрегантным и сосудорасширяющим действием, что приводит в конечном итоге к развитию артериальной гипертензии. Кроме того, в результате увеличения поглощения глюкозы в инсулин-чувствительных клетках вентромедиальных ядер гипоталамуса повышается центральная активность симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС). Это способствует поддержанию как вазоконстрикции, так и гипергликемии за счет снижения капиллярной сети и количества медленно-сокращающихся волокон в скелетной мускулатуре, которая является основным потребителем глюкозы. Кроме того, гиперсимпатикотония стимулирует процессы липолиза в жировой ткани, тем самым способствуя прогрессированию ИР [2, 20, 24].

Адипоцитокины и их влияние на чувствительность и инсулину

В настоящее время убедительное подтверждение получила точка зрения, согласно которой непосредственную роль в патогенезе гормонально-метаболических нарушений играют органы пищеварения, приводящие к развитию ожирения, ИР, атерогенной дислипидемии, при этом сами они становятся органами-мишенями [9–14].

Как уже указывалось выше, одним из главных органов, регулирующих углеводный и липидный обмен, является печень. Установлено, что практически каждый компонент МС у взрослых сопровождается вторичным поражением печени по типу неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [10–14]. Если средняя распространенность НАЖБП в популяции составляет 10–40%, то среди людей с избыточной массой тела достигает 74–100%. При этом у 20–47% обследованных диагностируется неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [29].

По данным ряда авторов НАЖБП регистрируется у 68% детей с ожирением, при наличии МС эта цифра увеличивается до 84% [5]. Есть сведения о выявлении НАСГ уже в возрасте 10–20 лет. В странах Евросоюза он обнаруживается у 2,6% детского населения, тогда как у детей с избыточной массой тела — у 22,5–52,8% [10]. По нашим данным НАЖБП диагностируется у 2/3 детей с МС (70%), практически у каждого четвертого из них (27%) имеются признаки НАСГ [3].

Убедительные данные свидетельствуют о том, что основным звеном развития НАЖБП также, как и основных компонентов МС, является ИР. При этом основными причинами развития патологического процесса являются процессы перекисного окисления липидов и повреждение гепатоцитов, происходящие с участием СЖК и адипоцитокинов [6] (рис. 1).

Другим органом пищеварения, обладающим экзокринной и эндокринной активностью и непосредственно влияющим на процесс формирования ИР и ГИ, является поджелудочная железа. В современной литературе представлены данные о том, что у взрослых с избыточной массой тела с высокой частотой диагностируется аналогичное НАЖБП поражение поджелудочной железы — стеатоз поджелудочной железы (СПЖ), который вызывает в последнее время все больший интерес ученых с позиции развития МС [9]. Кроме того, у абсолютного большинства детей, имеющих признаки МС, также выявляются характерные изменения поджелудочной железы [4].

Установлено, что повышение уровня СЖК оказывает токсическое действие на бета-клетки поджелудочной железы и приводит к нарушению их секреторной активности. Выпадает ранняя фаза стимулированной секреции и нарушается импульсная секреция инсулина: 1-я (быстрая) фаза секреции инсулина, при которой опорожняются везикулы с накопившимся инсулином, отсутствует, а 2-я фаза базальной секреции осуществляется в монотонном режиме [27]. При этом, несмотря на ГИ, уровень глюкозы не нормализуется (рис. 2).

Фазы секреции инсулина

Следует подчеркнуть, что существует взаимосвязь эндокринной и экзокринной частей поджелудочной железы через инсулоацинарную портальную систему, что может оказывать непосредственное влияние не только на патогенез, но и на клиническую симптоматику МС [17].

Таким образом, исследования последних лет свидетельствуют о высокой частоте атерогенных, диабетогенных, тромбогенных осложнений у детей подросткового возраста с ожирением, что позволяет рассматривать МС как важную педиатрическую проблему. Этиопатогенез данного симптомокомплекса настоящего времени является сложным и до конца не изученным. Его расшифровка требует всестороннего подхода с привлечением специалистов различных областей медицины. Только совместная деятельность педиатров с эндокринологами, гастроэнтерологами, кардиологами позволит в полной мере изучить основные патогенетические механизмы формирования МС, выделить спектр клинических проявлений, акцентируясь при этом на более ранние симптомы, являющиеся предикторами его развития у детей. Это позволит разработать методы целенаправленной профилактики сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета 2-го типа, заболеваний гепатобилиарной и репродуктивной систем и тем самым снизить риск ранней инвалидизации и преждевременной смерти.

Литература

  1. Балыкова Л. А. Солдатов О. М. Метаболический синдром у детей и подростков // Педиатрия. 2010. Т. 89. № 3. С. 127–134.
  2. Благосклонная Я. В., Шляхто Е. В., Красильникова Е. И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром // Рус. мед. журнал. 2001. № 9 (2). С. 67–71.
  3. Бокова Т. А., Урсова Н. И. Патология гепатобилиарной системы у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом // Врач. 2011. № 1. С. 56–58.
  4. Бокова Т. А., Урсова Н. И. Морфофункциональное состояние поджелудочной железы у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. № 7. С. 24–29.
  5. Болотова, Н. В., Лазебникова С. В., Аверьянов А. П. Особенности формирования метаболического синдрома у детей и подростков // Педиатрия. 2007. № 3. С. 35–39.
  6. Герок В., Блюм Х. Е. Заболевания печени и желчевыделительной системы. М.: МЕДпресс-информ. 2009. 199 с.
  7. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Ожирение в подростковом возрасте. Результаты российского эпидемиологического исследования // Терапевт. архив. 2007. № 10. С. 28–32.
  8. Доскина Е. В. Метаболический синдром — это очень серьезно! // Диабет. Образ жизни. 2007. № 3. С. 57–59.
  9. Ивашкин В. Т. Стеатоз поджелудочной железы и его клиническое значение // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. Т. 16. № 4. С. 32–37.
  10. Корнеева О. Н., Драпкина О. М., Буеверов А. О., Ивашкин В. Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. № 4. С. 21–24.
  11. Корочина И. Э. Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. № 1. С. 26–35.
  12. Красильникова Е. И., Быстрова А. А. Синдром инсулинорезистентности и печень // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2011. № 2. С. 24–30.
  13. Лазебник Л. Б. Метаболический синдром // Гепатология. 2004. № 2. С. 4–14.
  14. Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М., 2009. 181 с.
  15. Леонтьева И. В. Метаболический синдром как педиатрическая проблема // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2008. № 3. С. 4–16.
  16. Леонтьева И. В. Метаболический синдром у детей и подростков: спорные вопросы // Педиатрия. 2010. Т. 89. № 2. С. 146–150.
  17. Липатов В. А. Особенности кровоснабжения поджелудочной железы в зависимости от типа телосложения. Доступен по URL: http://www.drmed.ru/s.php/1193.htm.
  18. Малявская С. И. Педиатрический метаболический синдром: состояние высокого риска // Педиатрия. 2010. Т. 89. № 4. С. 119–122.
  19. Метаболический синдром у детей и подростков. Под ред. Л. В. Козловой. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2008. 96 с.
  20. Метаболический синдром. Под ред. Г. Е. Ройтберга. М.: Медпресс-информ. 2007. 223 с.
  21. Подымова С. Д. Жировой гепатоз. Неалкогольный стеатогепатит (эволюция представлений о клинико-морфологических особенностях, прогнозе, лечении) // Тер. архив. 2006. Т. 78, № 4. С. 32–38.
  22. Полунина Т. Е., Маев И. В. Неалкогольный стеатоз печени в практике интерниста // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. 2009. № 1, с. 14–19.
  23. Ровда Ю. И., Миняйлова Н. Н., Казакова Л. М. Некоторые аспекты метаболического синдрома у детей и подростков // Педиатрия. 2010. Т. 89. № 4. С. 111–115.
  24. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Профилактика, диагностика и лечение метаболического синдрома. М., 2005. 48 с.
  25. Щербакова М. Ю., Синицын П. А. Современные взгляды на диагностику, классификацию, принципы формирования группы риска и подходы к лечению детей с метаболическим синдромом // Педиатрия. 2010. Т. 89. № 3. С. 123–127.
  26. Boney C. M., Verma A. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity and gestational diabetes mellitum // Pediatrics. 2005. 116: 519–520.
  27. Deborah A. Elder et al. Cell function, insulin sensitivity, and glucose tolerance in obese diabetic and nondiabetic adolescents and yang adults // J. Clin. Endoc. Metab. 2006. 91: 185–191.
  28. Decsi T., Molnar D. Insulin resistence syndrome in children // Ped. Drug. 2003. 5. 5: 291–299.
  29. Lonardo A., Lombardini S., Ricchi M. et al. Review article: hepatic steatosis and insulin resistance // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. 22: 2: 64–70.
  30. Reaven G. Role of insulin resistence in human disease//Diabetes. 1988. 37: 1595–1607.
  31. Weiss R., Dziura J., Burgert T. Obesity and the Metabolic Syndrome in children and adolescents // N. Engl. J. Med. 2004. 350: 23: 2362–2374.
  32. Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome — a new worldwide definition // Lancet. 2005. 366: 1055–1062.
  33. Zimmet P., Alberti G. The metabolic syndrome in children and adolescents // Lancet 2007. 369: 2059–2961.

Т. А. Бокова, кандидат медицинских наук, доцент

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: bta2304@mail.ru.

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:

  • 10
    Дек
    II Global Genetic Forum 2019 дата окончания: 12 Декабря 2019 Место проведения: Инновационный Центр «Сколково» (Москва)