Влияние наследственных факторов на формирование осложнений при хроническом панкреатите

Рассмотрены основные мутации в генах, приводящие к формированию ХП. Наличие мутаций в генах PRSS1 и SPINK1 влияет на формирование алкогольного и идиопатического панкреатита. Приведены рекомедации по терапии ХП в зависимости от стадии заболевания.




Influence of hereditary factors on the forming of complications with chronic pancreatitis

The basic genes mutations, which lead to formation of KHP are considered . The presence of mutations in the genes PRSS1 and SPINK1 influences on formation of alcoholic and idiopathic pancreatitis. Recommendations on KHP therapy depending on the phase of disease are given.

РЕКЛАМА

Хронический панкреатит (ХП) — сложная проблема клинической терапии и хирургии. Несмотря на прогресс, достигнутый к настоящему времени в диагностике и лечении ХП, это заболевание по-прежнему приводит к тяжелым осложнениям и в ряде случаев заканчивается летально.

К основным этиологическим причинам формирования ХП относятся употребление алкоголя и желчнокаменная болезнь [1]. Однако следует отметить, что ХП формируется лишь у 10% больных, злоупотребляющих алкоголем [2]. В то же время ХП может развиваться у больных и без участия видимых провоцирующих факторов — это так называемый идиопатический панкреатит, который составляет 10–30% от всех случаев ХП [3]. Одним из признанных факторов риска возникновения ХП являются генетические мутации, приводящие к ферментопатиям, которые являются причиной хронического рецидивирующего воспаления.

Основными мутациями в генах, приводящими к формированию ХП, являются ген муковисцидоза (CFTR — сystic fibrosis transmembrane conductance regulator), ген катионного трипсиногена (PRSS1) и панкреатический секреторный ингибитор трипсина (SPINK1) [4].

Описаны и другие мутации в генах, оказывающие влияние на состояние поджелудочной железы (ПЖ): отвечающие за синтез альфа-1-антитрипсина [5], обмен железа (наследственный гемохроматоз) [6], синтез алкогольдегидрогеназы. Мутации в генах, таких как PPARG, отвечающих за углеводный и липидный обмен, могут влиять на формирование сахарного диабета при ХП [4].

Встречаемость генов, влияющих на формирование ХП, в разных странах различна и составляет от 2% популяции. В группе больных ХП встречаемость мутаций в данных генах составляет 13–37%. Исследования, направленные на уточнение роли наследственных факторов ХП, являются актуальными во всем мире. В Европе создается регистр наследственного панкреатита и рака ПЖ [4].

Материалы и методы исследования

В ЦНИИ гастроэнтерологии за период с 2011 по 2012 гг. было обследовано 150 человек с патологией ПЖ (105 мужчин и 45 женщин). Средний возраст больных составил 48 ± 12,4 года. В группу вошли 75 пациентов с алкогольным панкреатитом (АП), 41 — с идиопатическим, 17 больных билиарным панкреатитом, 2 пациента с аутоиммунным панкреатитом, 7 больных, прооперированных по поводу рака ПЖ, и 8 пациентов, оперированных по поводу муцинозной цистаденомы ПЖ, у этих больных диагноз был подтвержден гистологически в операционном материале.

Диагноз ХП был установлен на основании комплексного клинико-лабораторного обследования, а также данных ультразвукового исследования (УЗИ) и компьютерной томографии (КТ). Всем больным было проведено молекулярно-генетическое исследование с использованием полимеразной цепной реакции в генах SPINK1 (мутация N34S), PRSS1 (мутация R122H) и CFTR (мутации del508 и Gly542Ter) (НПО «Литех», Россия).

Результаты и их обсуждение

В результате обследования пациенты были разбиты на группы: больные ХП и пациенты с другими заболеваниями ПЖ (рак и муцинозная цистаденома).

Более половины от общего числа пациентов составили больные алкогольным панкреатитом (55,5%), вторым по распространенности диагностируется идиопатический ХП (30,4%), на третьем месте по частоте выявления находится билиарный панкреатит (12,6%), в группу вошли также 2 женщины с аутоиммунным панкреатитом (1,5%) (табл. 1).

В наших исследованиях выделено два варианта клинических проявлений ХП. Первый вариант — внезапное начало в виде тяжелого приступа, нередко протекающего как острый панкреатит. Этот вариант с острым началом клинических проявлений был выявлен у 21% всех больных ХП. Эту группу преимущественно составляли больные с АП (55,5%). Минимальный период злоупотребления алкоголем, предшествовавший первому приступу панкреатита, — 2 года, максимальный — 40 лет.

Второй вариант начальных клинических проявлений заболевания, наблюдавшийся у 79% больных, характеризовался тупыми болями и чувством дискомфорта в подложечной области и диспепсическими проявлениями в течение нескольких месяцев или лет. Эту группу составляли преимущественно больные билиарным и идиопатическим панкреатитом. Постепенное развитие фиброзных и склеротических изменений с течением времени приводит к тому, что основными клиническими проявлениями становятся признаки функциональной недостаточности ПЖ.

Для АП чаще характерен несколько другой тип течения, а именно, за стадией ранних проявлений часто возникает острый приступ болей в верхней половине живота, с развитием нередко геморрагического или жирового некроза. С возникновением первого острого приступа болей в верхней половине живота заболевание вступает в стадию развернутой клинической картины, характерной особенностью которой являются рецидивы тяжелых приступов обострения панкреатита. Обострения протекают как острый панкреатит и чередуются с периодами полной или неполной клинической ремиссии. Стадия рецидивов характерна для АП [7]. Продолжительность стадии рецидивов у пациентов была различна и зависела от степени утраты функциональной ткани ПЖ в результате панкреонекроза или постепенного замещения воспаленной ткани фиброзной. ХП представляет собой прогрессирующее длительное заболевание с повторяющимися обострениями хронического воспаления, развитием склероза и фиброза, что приводит к замещению секретирующего эпителия соединительной тканью и снижению внешнесекреторной функции ПЖ.

В тех случаях, когда у пациентов не развивалось осложнений, с годами приступы становились слабее и наступал период относительной стабилизации с неяркими клиническими проявлениями. Такой вариант выявлен у 12% больных АП. Однако для АП наиболее характерна клиническая картина с тяжелыми приступами в начале заболевания, с формированием осложнений в 95,4% случаев. Это типичный вариант течения АП. Отсутствие рецидивов выявлено только у 5 больных (4,6%), что позволило отнести эти случаи к атипичному варианту течения ХП.

Для АП характерна высокая частота осложнений [8–10]. Они были выявлены в более чем половине случаев. Высокая вероятность осложненного течения заболевания наблюдается и у пациентов с идиопатическим ХП (табл. 1). Сахарный диабет формируется у этих больных независимо от этиологии заболевания. Стадия осложнений может наступить уже после первого тяжелого приступа ХП, но и ей может предшествовать серия рецидивов в течение нескольких лет. Типичными для АП являются следующие осложнения: псевдотуморозный панкреатит, формирование кальциноза и кист (табл. 1).

Характеристика больных хроническим панкреатитом с учетом осложнений (n = 135)

Появление осложнений меняет клиническую картину заболевания и требует разного лечения (консервативного или хирургического).

Необходимо отметить, что на стадии поздних осложнений наиболее выражены нарушения функций ПЖ, которые проявляются поносами, похуданием, сахарным диабетом. Развивается последняя стадия ХП — декомпенсированная недостаточность внешне- и внутрисекреторной функции ПЖ, когда к имеющейся клинической картине присоединяются, а затем выходят на первый план стеаторея и сахарный диабет.

При анализе влияния наследственных факторов на ХП выявлено (табл. 2), что наличие мутаций в генах PRSS1 и SPINK1 влияет на формирование алкогольного и идиопатического панкреатита. Кроме того, выявлена высокая их встречаемость при муцинозной цистаденоме, данный факт требует дальнейших исследований. Из 7 больных с раком ПЖ мутации в генах были выявлены у 3, однако все мутации у этих больных не совпадали.

Самая высокая частота осложнений, как было отмечено ранее, наблюдается при АП. Осложнения ХП различны по своему генезу, что обусловлено временем их появления. Кисты, псевдокисты, тромбоз селезеночной вены, экссудативный плеврит, асцит относится к ранним осложнениям, а сахарный диабет, кальциноз ПЖ и псевдотуморозный панкреатит — к поздним.

Псевдокисты, как правило, являются результатом некроза ПЖ при обострении панкреатита. Они могут появляться уже после первого тяжелого приступа. Причиной возникновения первого приступа ХП является не только злоупотребление алкоголем. Одной из частых причин является желчнокаменная болезнь. У одного и того же больного часто встречаются несколько осложнений (табл. 3).

У 2 больных, у которых были выявлены мутации в гене СFTR, отмечалось неосложненное течение заболевания. Наиболее часто кисты формируются у больных с мутацией в гене PRSS1, а также в комбинации с мутацией в гене SPINK1 N34S.

Появление осложнений существенно отражалось на течении болезни, изменяло характер и степень выраженности клинических проявлений. Во многих случаях появление осложнений меняет тактику лечения больных.

Изучение естественного течения ХП свидетельствует о том, что многочисленные клинические формы этого заболевания по существу являются стадиями его развития:

1) cтадия ранних клинических проявлений;
2) стадия рецидивов;
3) стадия осложнений;
4) стадия декомпенсированной недостаточности функций ПЖ.

Однако не всегда течение заболевания бывает типичным, когда оно проходит все стадии своего развития. Тяжесть и выраженность морфологических изменений, формирующихся при осложненном течении заболевания, может привести к быстрому возникновению панкреатической недостаточности.

Выраженная мальабсорбция — позднее осложнение ХП, что обусловлено большими адаптивными возможностями ПЖ. Только при уменьшении экзокринной секреции до 5–10% от нормы появляются выраженные стеаторея и креаторея [11].

При декомпенсированном ХП, сопровождающемся выраженной экзокринной недостаточностью и значительными мальдигестией и мальабсорбцией, до подвздошной кишки доходило до 40% питательных веществ по сравнению с 5% нутриентов у здоровых людей (физиологическая мальабсорбция). Основу мальабсорбции составляют уменьшение общей всасывающей поверхности, ускорение моторной активности кишки, ослабление активности ферментов, осуществляющих мембранное пищеварение [9]. Недостаток пищеварительных ферментов приводит к нарушению переваривания и всасывания пищи и развитию, согласно современной международной классификации, синдрома малассимиляции. Причина развития малассимиляции при билиарном панкреатите носит смешанный характер и обусловлена как недостаточной выработкой панкреатических ферментов, так и недостаточной их активацией в связи с билиарной недостаточностью [12].

При ХП широко применяется терапия ферментными препаратами. Выбор ферментного препарата, дозировки, продолжительности курса осуществляется индивидуально, в зависимости от этиологии, тяжести и особенностей течения болезни. На первой стадии заболевания ферментные препараты назначаются курсами с целью коррекции болевого абдоминального синдрома панкреатогенного генеза и симптомов диспепсии, так как экзокринная функция ПЖ как правило сохранена. Может наблюдаться вторичная внешнесекреторная недостаточность, связанная с инактивацией ферментов ПЖ в двенадцатиперстной кишке при снижении рН ниже 4. Высокую эффективность у пациентов с болевой формой хронического панкреатита и умеренными проявлениями внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы продемонстрировала таблетированная форма панкреатина с кишечнорастворимой оболочкой — препарат Мезим® форте 10000.Для преодоления возможной инактивации ферментов забросом кислого содержимого желудка показано назначение ИПП.

На второй, третьей и четвертой стадиях ферментные препараты применяются в качестве заместительной терапии. Доза определяется степенью внешнесекреторной недостаточности. Препарат Mезим® 20000 можно считать препаратом выбора для проведения заместительной терапии внешнесекреторной недостаточности ПЖ на поздних стадиях течения ХП. Мезим® с активностью 20 000 МЕ способен полностью компенсировать экзокринную функцию ПЖ. При нормальной экзокринной функции доза ферментных препаратов не превышает 60 000 ЕД/сут, при средней степени экзокринной недостаточности показано 100 000 ЕД/сут., при тяжелой — 150 000–200 000 ЕД/сут. При тяжелой недостаточности не всегда удается полностью устранить стеаторею даже с помощью высоких доз препаратов, поэтому критерием адекватно подобранной дозы ферментозаместительной терапии служит увеличение массы тела, уменьшение частоты и объема стула (менее 3 раз в день), уменьшение метео­ризма. Подбор доз панкреатических ферментов больным ХП проводится индивидуально. Ферментные препараты при ХП с экзокринной недостаточностью назначаются пожизненно.

Литература

  1. Yamaguchi K. How to define patients at high risk for pancreatic cancer // Pancreatology. 2011; 11, Suppl. 2: 3–6.
  2. Nitsche C., Simon P., Weiss F. U. Environmental risk factors for chronic pancreatitis and pancreatic cancer // Dig Dis. 2011; 29 (2): 235–242.
  3. Gasiorowska A., Talar-Wojnarowska R., Czupryniak L., Smolarz B. The Prevalence of Cationic Trypsinogen (PRSS1) and Serine Protease Inhibitor, Kazal Type 1 (SPINK1) Gene Mutations in Polish Patients with Alcoholic and Idiopathic // Chronic Pancreatitis Dig Dis Sci. 2011. March; 56 (3): 894–901.
  4. Tonsi A. F., Bacchion M., Crippa S., Malleo G., Bassi C. Acute pancreatitis at the beginning of the 21 st century: The state of the art // World J Gastroenterol. 2009, June 28; 15 (24): 2945–2959.
  5. Srimanjari Kavutharapu, Balakrishna Nagalla, Vidyasagar Abbagani, Shravan K. Porika, Jyothy Akka, Pratibha Nallari, Venkateshwari Ananthapur. Role of Proteases and Antiprotease in the Etiology of Chronic Pancreatitis // Saudi J Gastroenterol. 2012, Nov-Dec; 18 (6): 364–368.
  6. Jansen P. L., Thien T., Lamers C. B., Yap S. H., Reekers P., Strijk S. Exocrine pancreatic insufficiency and idiopathic haemochromatosis // Postgrad Med J. 1984, Oct; 60 (708): 675–678.
  7. Садоков В. А. Клиническое течение алкогольного панкреатита // Тер. архив. 2003. № 3. С. 45–48.
  8. Emmrich J., Weber I., Nausch M. et al. Immunohistochemical characterization of the Pancreatic Cellular Infiltrate in Normal Pancreas, Chronic Pancreatitis and Pancreatic Carcinoma // Digestion. 1998. Vol. 59. P. 1972–1980.
  9. Layer P. et al. The different courses of chronic pancreatitis // Gastroenterology. 1994. № 107. P. 1481–1487.
  10. Owyang C., Matthew J., DiMagno. Chronic pancreatitis // Тextbook of gastroenterology/Ed. Tadataka Yamada — Oxford: wiley-blackwell, 2009. Vol. 2 P. 1811–1852.
  11. Осипенко М. Ф., Вежина Ю. Ю. Диагностика экзокринной недостаточности поджелудочной железы и подходы к ее коррекции // Медицинский журнал «Фарматека». 2008, № 13.
  12. Скворцов В. В. Пероксидация липидов и антиоксидантная система в гепатологии // Гепатология. 2003. № 3. С. 7–13.

Л. В. Винокурова, доктор медицинских наук
И. С. Шулятьев, кандидат медицинских наук
М. А. Агафонов
Е. А. Дубцова,
доктор медицинских наук
В. Н. Дроздов, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Дементьева

ГУ ЦНИИ гастроэнтерологии ДЗ Москвы, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: shuliatev@yandex.ru