Лимфомы гастроинтестинального тракта охватывают от 14% до 27% всех экстранодальных поражений и составляют от 1% до 15% всех злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта. Чаще всего поражается желудок (50–75%), сравнительно реже тонкая кишка (20–35%). Лимфомы толстой кишки наблюдаются в 5–10% случаев. Самыми редкими признаны первичные неходжкинские лимфомы пищевода [1].
В 1983 году Brooks и Enterline [2] провели клинико-морфологическое исследование, где показали, что нодальные и экстранодальные лимфомы отличаются по биологическим свойствам и что экстранодальные варианты лимфомы имеют более благоприятный прогноз.
Brooks и Enterline впервые отметили патогенетическую связь между хроническим воспалением слизистой оболочки желудка и развитием лимфомы. Было высказано предположение, что многие типы лимфом желудка представляют собой злокачественную трансформацию доброкачественных и длительно текущих лимфоцитарных поражений желудка. Авторы пришли к тому заключению, что длительная антигенная стимуляция вместе с аутоиммунным феноменом в клетках слизистой оболочки желудка в целом приводят к появлению злокачественного клона. Эта гипотеза была подтверждена результатами клинико-морфологических исследований, проведенных при лимфомах слюнной и щитовидной желез. Было показано, что лимфомы этих желез могут возникнуть на фоне хронического тиреоидита и сиалоаденита с синдромом Шегрена или без него.
P. Isaacson и D. H. Wright [3] обратили внимание на то, что большая часть первичных лимфом желудка развивается на фоне хронических гастритов. Более того, было показано, что другие варианты экстранодальных лимфом также связаны с хроническими воспалительными процессами. Доказано, что Нelicobacter pylori — грамотрицательная спиралевидная бактерия, впервые выделенная из гастробиоптата австралийскими исследователями Warren и Marschall в 1983 году, является причиной подавляющего большинства случаев хронических гастритов. Она приводит к возникновению язвенной болезни желудка, 12-перстной кишки, является одним из факторов риска аденокарциномы желудка.
Показано, что при эрадикации этого микроорганизма симптомы хронического воспаления становятся менее интенсивными и снижается степень лимфоцитарной инфильтрации. В 1993 году были представлены доказательства, что Н. pylori играет важную роль в возникновении подгруппы лимфом желудка MALT-типа [4]. Рядом авторов [5] было высказано мнение, что Н. pylori вызывает нарушение физиологических и иммунологических процессов, окислительное повреждение ДНК и пролиферацию как гемапоэтических, так и клеток слизистой оболочки желудка. В дальнейшем было установлено, что 90% больных MALT-лимфомой инфицированы Н. pylori [6, 7, 8]. Было показано также, что Н. pylori непосредственно и посредством цитотокина вызывает пролиферацию Т-клеток и макрофагов, что сопряжено с высвобождением цитокинов (интерлейкина-2 и интерлейкина-6). Последние, в свою очередь, вызывают пролиферацию В-клеток, способствуют развитию лимфоидных фолликулов и агрегатов лимфоцитов в толще слизистой оболочки желудка [9].
Материалы и методы исследования
Эндоскопическая картина лимфом желудка изучена нами у 250 пациентов, при этом поражение у 160 (64%) больных расценено как первичное, а у 90 (36%) — как вторичное, наблюдаемых в РОНЦ с 1995 года, из которых было 99 пациентов с MALT-лимфомой желудка. Разработаны эндоскопические и эндосонографические критерии диагноза MALT-лимфомы, ее дифференциально-диагностические признаки, проведена оценка лекарственной терапии.
Результаты и их обсуждение
При тщательном анализе развития болезни нами установлено, что в группе с первичными лимфомами желудка практически одна треть (32%) пациентов имели гастроэнтерологический анамнез: язвенную болезнь желудка, хронический атрофический, гипертрофический или смешанные гастриты, зачастую ассоциированные с инфекцией H. pylori.
Согласно нашим наблюдениям длительность существования гастроэнтерологической патологии до установления наличия опухоли в группе с первичной лимфомой желудка весьма вариабельна: в течение первых трех месяцев диагноз установлен у 30,6% (49 больных), в течение 6 месяцев у 18,1% (29 больных), в срок от 6 до 12 месяцев у 15,6% (25 больных). Отдельно следует отметить, что практически у трети пациентов (27,5% — 44 пациента) диагноз первичной лимфомы желудка был установлен спустя год (табл. 1).
Также отдельно необходимо отметить, что диагноз первичной лимфомы желудка у 8% пациентов выявлен при плановом обследовании по поводу сопутствующей патологии и оказался диагностической находкой, так как заболевание у части больных протекало бессимптомно.
В группе пациентов со вторичным поражением желудка от момента установления диагноза первичной локализации процесса до времени выявления поражения желудка сроки были различны и представлены в табл. 2.
Как видно из представленных в таблице данных, поражение желудка в большинстве случаев развилось в первые два года от начала заболевания, что диктует нам необходимость обязательных периодических эндоскопических исследований желудка с целью своевременного выявления метастатического поражения его при лимфомах.
В нашей работе чаще всего при лимфомах желудка имело место инфильтративно-язвенное и инфильтративное его поражение — 28,4% и 21,6% соответственно, затем в 14,8% встречается язвенная форма роста опухоли. Гастритоподобный вариант опухоли отмечен в 14,4%. Реже встречались смешанная и экзофитная формы роста опухоли — 12,0% и 8,8% соответственно.
Причем, как показывает анализ наших данных, при MALT-лимфоме преобладала гастритоподобная форма роста, которая составила 34,3%.
Эндоскопическая картина гастритоподобной формы лимфомы желудка является наиболее вариабельной и по преобладанию макроскопических признаков может проявляться в виде:
-
антрального гастрита;
-
эрозивного гастрита;
-
локального гиперпластического гастрита;
-
смешанного гастрита.
Естественно, такое деление является относительно условным, и эти формы выделяются нами по преобладанию наиболее выраженных указанных признаков, симулирующих ту или иную форму гастрита (табл. 3).
Анализируя полученные данные, чаще всего, в 33,4%, отмечался поверхностный антральный гастрит, вторым по частоте стал эрозивный гастрит — 25,0%, с одинаковой частотой в 22,2% встречается очаговый гиперпластический гастрит и смешанный гастрит.
При гастритоподобной форме лимфомы желудка в виде антрального гастрита, как следует из самого определения, визуальные проявления опухоли симулируют воспалительные изменения в антральном отделе желудка, которые отмечены нами в 33,4%. При сохраненной эластичности стенок желудка отмечается пастозность, разрыхленность и очаговая гиперемия слизистой антрального отдела желудка, чередующаяся с участками белесоватого цвета, ее повышенная контактная кровоточивость. Как и при других вариантах, характерным является появление стекловидного блеска. При проведении биопсии подвижность и эластичность слизистой оболочки снижена, отмечается ее фрагментация.
Изменения при лимфоме желудка в виде эрозивного гастрита отмечаются в 25,0% случаев и характеризуются наличием множественных поверхностный острых эрозий неправильной или щелевидной формы на фоне пастозной, неравномерно гиперемированной слизистой с усиленным сосудистым рисунком. Участки эрозий могут локализоваться в различных отделах желудка, чередуясь с неизмененной слизистой, либо занимать изолированную, ограниченную зону. Эластичность стенок остается, как правило, сохраненной или снижена незначительно.
Лимфома желудка в виде локального гиперпластического гастрита. Этот тип лимфомы отмечается в 22,2% случаев и характеризуется умеренным неравномерным утолщением складок на ограниченном участке чаще по большой кривизне и в проксимальном отделе желудка иногда с переходом на переднюю или заднюю стенки. Эластичность стенки сохранена, подвижность складок может быть сохраненной или сниженной. Поверхность складок покрыта вязкой стекловидной слизью, разрыхлена. При инсуффляции складки слизистой пораженного участка, как правило, не расправляются полностью.
В нашем исследовании инфицирование H. pylori было выявлено практически у всех больных при мелкоклеточном варианте и составило 96,7%, при промежуточном варианте MALT-лимфомы желудка — 90%, в отличие от смешанно-клеточных MALT-лимфом, при которых частота инфицирования составила только 53,8%.
При выявлении инфицирования H. pylori мы также определяли степень обсемененности. Оказалось, что при мелкоклеточных MALT-лимфомах высокая частота инфицирования сочетается с выраженной степенью обсемененности чаще (75,9%), чем при других подвариантах. Так, у больных с промежуточным вариантом наличие H. pylori-инфекции сопровождается выраженной степенью обсемененности достоверно реже и выявлено в 38,9%, при смешанных MALT-лифмомах выраженная степень обсемененности установлена у 57,1% пациентов.
Умеренная степень обсемененности при мелкоклеточных опухолях выявлена у 20,7%, при промежуточном варианте чаще — у 61,1%, а при смешанной MALT-лимфоме — у 14,3%.
Слабая степень обсемененности H. pylori встречается у больных MALT-лимфомой желудка крайне редко, она была определена лишь у трех пациентов.
Терапия больных первичной MALT-лимфомой представляет ряд особенностей. Это обусловлено тем, что в мировой практике накоплен относительно небольшой опыт использования всех видов лечебного воздействия — антихеликобактерной терапии, химиотерапии, лучевой терапии, хирургического лечения и их сочетаний.
Антихеликобактерная терапия использовалась нами только при I стадии (классификация Lugano, 1993) MALT-лимфомы желудка мелкоклеточного строения. Лечение проводилось в соответствии с рекомендациями Международного протокола LY03 по изучению MALT-лимфом желудка низкой степени злокачественности [10]. Нами применялась трехкомпонентная схема первой линии эрадикационной терапии, включающая одновременное применение в течение 10–14 дней следующих препаратов:
-
омепразол по 20 мг в день;
-
кларитромицин по 500 мг 2 раза в день;
-
амоксициллин по 1000 мг 2 раза в день.
В результате проведенного лечения у 14 пациентов (87,5%) из 16 больных была достигнута полная ремиссия, у 2 больных (12,5%) констатирована стабилизация заболевания.
Терапевтический эффект антибиотикотерапии реализовался постепенно. Нами установлена последовательность исчезновения проявлений болезни. Первыми ликвидировались клинические симптомы: боль, изжога, тошнота, желудочный дискомфорт.
Вслед за эрадикацией H. pylori постепенно уменьшались визуальные эндоскопические проявления опухолевого поражения: сокращались размеры опухолевого поражения, подслизистой инфильтрации, уменьшался калибр складок слизистой, происходило рубцевание специфических язвенных дефектов, затем восстанавливалась нормальная архитектоника слизистой, исчезала деформация стенок желудка.
Необходимо акцентировать внимание на том, что сроки наступления полного терапевтического эффекта весьма вариабельны. Полная ремиссия, подтвержденная гистологическим и иммунологическим исследованием гастробиоптатов, была диагностирована у больных, получавших антихеликобактерное лечение, в сроки от 2 до 10 месяцев (медиана 5,5 месяцев).
Это означает, что лечение мелкоклеточных MALT-лимфом с применением антихеликобактерных препаратов — это терапия, осуществленная всего за 10–14 дней, но требующая в последующем взвешенного динамического наблюдения и корректной оценки происходящих изменений. Темп наступления полного клинического благополучия является косвенным признаком прогнозирования терапевтического эффекта.
Из 14 больных с подтвержденной полной ремиссией вследствие антихеликобактерной терапии только у одной больной в возрасте 51 год был констатирован рецидив заболевания при контрольном обследовании через 7 месяцев после окончания лечения без каких-либо клинических проявлений. Трактовка эндоскопической картины была сложной: осуществлялась дифференциальная диагностика между эрозивным гастритом и минимальными проявлениями лимфомы. Рецидив был подтвержден иммуноморфологическими исследованиями. В последующем больная получала последовательное лечение Лейкераном (хлорамбуцил), COP с эффектом, который расценен нами как стабилизация заболевания. Учитывая клиническое благополучие, а также наличие тяжелой сопутствующей патологии, было решено хирургическое лечение не применять, а больную оставить под динамическим наблюдением. В течение последующих 36 месяцев больной проводится регулярное обследование (каждые 4–5 месяцев). За этот период наблюдения прогрессирования заболевания не наступило по настоящее время.
Это наблюдение демонстрирует особое свойство мелкоклеточной MALT-лимфомы. Сочетание клинического благополучия с объективными данными стабилизации позволяет длительно наблюдать за больными на фоне проведения регулярного полноценного обследования.
Таким образом, антихеликобактерная терапия правомочна и эффективна при первичных MALT-лимфомах желудка, но при обязательном строгом соблюдении показаний к ее использованию — I стадия процесса с небольшим локализованным поражением слизистого и подслизистого слоев при H. pylori-позитивных опухолях. Обязательным является динамическое исследование опухолевого субстрата на наличие H. pylori, эрадикация которого необходима для реализации противоопухолевого эффекта. Отсутствие эрадикации H. pylori требует использования химиотерапии с повторными курсами антибиотикотерапии.
Литература
-
Давыдов М. И., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина. 2007. Т. 18. № 2 (прил. 1). 156 с.
-
Brooks J. J., Enterline H. T. Primary gastric lymphomas // Cancer. 1983. V. 51. P. 701–711
-
Isaacson P., Wright D. H. Malignant lymphoma of the mucosa associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma // Cancer. 1983. V. 52. P. 1410–1416.
-
Wotherspoon A. C., Doglioni C., Diss T. C. et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue type after eradication of helicobacter pylori // Lancet. 1993. V. 342. P. 575–577.
-
Parsonnet J., Hansen S., Rodriguez L., Gelb A. B. et al. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma // The New England Journal of Medicine. 1994. V. 330. № 18. P. 1267–1271.
-
Crabtree J. E., Spencer J. Immunologic aspects of Helicobacter pylori infection and malignant transformation of B cells // Seminars in Gastrointesn. Dis. 1996. V. 7. P. 30–40.
-
Stolte N. M. Helicobacter pylori gastritis and gastric MALT-lymphoma // Lancet. 1992. V. 338. P. 745–746.
-
Wotherspoon A. C, Ortiz-Hidalgo C., Falzon M. R., Isaacson P. G. Helicobacter pylori associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma // Lancet. 1991. V. 338. P. 1175–1176.
-
Xiang Z., Bugndi M., Rappuoli R. et al. Helicobacter pylori host responses in peptic ulceration // Lancet. 1993. V. 342. P. 900–901.
-
Eidt S., Stolte M., Fischer R. Factors influencing lymph node infiltration in primary gastric malignant lymphoma of the mucosa associated lymphoid tissue. Pathol Res Pract. 1994;190: 1077–1081.
О. А. Малихова*, кандидат медицинских наук
Б. К. Поддубный**, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Поддубная*, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН
О. А. Москаленко**, кандидат медицинских наук, доцент
Н. В. Кокосадзе*, кандидат медицинских наук
А. Ю. Концевая*, кандидат медицинских наук
*Учреждение Российской академии наук Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН,
**РМАПО, Москва
Контактная информация об авторах для переписки: malikhova@inbox.ru
Купить номер с этой статьей в pdf
