Диагностика и лечение болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) — это хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, связанное преимущественно с дегенерацией нигростриатных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев




Болезнь Паркинсона (БП) — это хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, связанное преимущественно с дегенерацией нигростриатных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев (Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997, 2002; Голубев В. Л. с соавт., 1999; Крыжановский Г. Н. с соавт., 1995, 2002; Brooks D. J., 2000; Jankovic J., 2000). Это заболевание впервые описал лондонский врач Дж. Паркинсон еще в 1817 году в «Эссе о дрожательном параличе», и впоследствии оно было названо его именем.

По данным ВОЗ в мире насчитывается около 3,7 млн (0,06% населения) людей с БП. С возрастом (после 50 лет) наблюдается рост заболеваемости, который достигает максимума в возрасте 70–79 лет, средний возраст начала заболевания составляет 55 ± 10 лет. В большинстве исследований соотношение числа мужчин и женщин с БП колеблется от 1,1 до 1,6 (Шток В. Н., Федорова Н. В., 2002; Голубев В. Л. с соавт., 1999). Распространенность БП в структуре общей популяции колеблется по данным разных авторов от 60 до 187 человек на 100 000 населения. В последнее время в развитых странах отмечается некоторый рост заболеваемости БП, что связывают с увеличением средней продолжительности жизни населения, а также с улучшением диагностических возможностей современной медицины (Шток В. Н. с соавт., 2002).

Несмотря на большое число исследований, направленных на поиск основного фактора развития БП, этиология данного заболевания до настоящего времени не известна. Проведено множество исследований, в которых показана роль различных факторов в развитии данного заболевания. В частности, показано влияние наследственного фактора. Молекулярные исследования показали, что аутосомно-доминантное наследование БП может быть связано с хромосомой 4q21-q23 (локус ПАРК1), картирован ген, кодирующий альфа-синуклеин — основной структурный компонент так называемых телец Леви, встречающихся в ряде заболеваний (в том числе болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, мультисистемная атрофия), что позволяет использовать альфа-синуклеин в качестве гистохимического маркера в том числе и БП. По распространенности мутаций гена альфа-синуклеина было показано, что вероятность заболеть БП у ближайших родственников пациента с БП в 2–3 раза выше, чем в общей популяции. Также обнаружены мутации в генах хромосомы 6q25-27 (локус ПАРК2, кодирующий белок паркин), 2 p (локус ПАРК3, аутосомно-доминантное наследование), 4q15 (ПАРК4).

В патогенезе БП ключевую роль играет дегенерация значительной части пула дофаминергических нигростриатных нейронов (Brooks D. J., 1998, 2000). Считают, что на нейропатохимическом уровне дегенерация указанных нейронов обусловлена процессами оксидантного стресса и апоптоза.

К ключевым нейрохимическим механизмам патогенеза гибели дофаминергических нейронов в настоящее время относят:

1) оксидативный стресс дофаминергических нейронов;
2) снижение активности митохондриального комплекса I, что приводит к нарушению энергетического обеспечения нейрона;
3) накопление ионов кальция и железа, которые активизируют ферменты катаболизма и свободнорадикальные механизмы окисления на фоне недостаточной активности антиоксидантных систем глутатиона и супероксиддисмутазы-Cu2-Zn2, что может быть связано с дефицитом цинка.

Причем необходимо сочетание различных патогенетических каскадов (Крыжановский Г. Н. с соавт., 2002). Данные процессы, вероятно, непосредственно предшествуют и являются составной частью процесса апоптоза, который наблюдается на структурном уровне (Крыжановский Г. Н., 1997).

На ранних стадиях БП гибель части дофаминергических нейронов компенсируется усиленным синтезом дофамина оставшимися клетками. Клиническая симптоматика может появляться при гибели 50–80% дофаминергических нейронов, что соответствует снижению уровня дофамина в стриатуме по данным позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) на 60–80% (Brooks D. J., 2000).

Следует отметить, что при БП изменяется не только синтез дофамина, но и меняется состояние дофаминовых рецепторов. В настоящее время на основе методов молекулярного клонирования выделяют шесть подтипов дофаминовых рецепторов, которые по своим свойствам подразделяются на D1-подобные (D1 и D5) и D2-подобные (D2 shot, D2 long, D3, и D4). У большинства пациентов, еще не получавших препараты леводопы, отмечается увеличение плотности D2-дофаминовых рецепторов на 50%, по сравнению с нормой. Уменьшение плотности дофаминовых рецепторов на поздних стадиях БП связывают с общей дегенерацией дофаминергических структур.

Диагностика БП

В настоящее время диагноз БП ставится на основе характерной клинической симптоматики заболевания, т. е. является клиническим. В частности, достаточно широко используют клинико-диагностические критерии Банка головного мозга общества БП Великобритании (Gibb, Lees, 1988; Hughes A. J. et al., 1992).

1. Синдром паркинсонизма:

  • наличие гипокинезии (замедленность инициации произвольных движений с прогрессирующим снижением скорости и амплитуды повторных движений);
  • наличие по меньшей мере одного из следующих симптомов: мышечная ригидность, тремор покоя 4–6 Гц, постуральная неустойчивость, не связанная со зрительной, вестибулярной, мозжечковой или проприоцептивной дисфункцией.

2. Критерии исключения БП:

  • наличие в анамнезе повторных инсультов со ступенеобразным прогрессированием симптомов паркинсонизма;
  • повторные черепно-мозговые травмы или достоверный энцефалит;
  • окулогирные кризы;
  • лечение нейролептиками перед дебютом болезни;
  • длительная ремиссия;
  • строго односторонние проявления в течение более трех лет;
  • супрануклеарный паралич взора;
  • мозжечковые знаки;
  • раннее появление симптомов выраженной вегетативной недостаточности;
  • раннее появление выраженной деменции;
  • симптом Бабинского;
  • наличие церебральной опухоли или открытой (сообщающейся гидроцефалии);
  • негативная реакция на большие дозы левовращающего изомера дезоксифенилаланина (Л-ДОФА) (если исключена мальабсорбция);
  • интоксикация МФТП.

3. Критерии, подтверждающие БП (для достоверного диагноза необходимо наличие трех и более симптомов):

  • одностороннее начало проявлений болезни;
  • наличие тремора покоя;
  • постоянная асимметрия с более выраженными симптомами на стороне тела, с которой началась болезнь;
  • хорошая реакция (70–100%) на Л-ДОФА;
  • прогрессирующее течение заболевания;
  • наличие выраженной дискинезии, индуцированной Л-ДОФА;
  • откликаемость на Л-ДОФА в течение 5 лет и более;
  • длительное течение заболевания (10 лет и более).

В клинически развернутой стадии постановка диагноза БП не вызывает особых сложностей у грамотного специалиста.

Принципы лечения БП

К основным направлениям лечения болезни Паркинсона относятся (Федорова Н. В., 2001; Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997, 2002):

1) фармакотерапия;
2) медико-социальная реабилитация;
3) лечебная физкультура;
4) нейрохирургическое лечение.

Фармакотерапия БП. Так как при БП этиология заболевания окончательно не определена, в фармакотерапии возможны только методы патогенетического и симптоматического лечения.

Патогенетическая терапия. В группе средств патогенетической терапии принято выделять препараты с предполагаемыми нейропротективными свойствами. К ним относят препараты антиоксидантного действия (токоферол, глутатион, тиоктовая кислота, дефероксамин, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа В — селегилин (Юмекс, Депренил), лазабемид), агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы транспорта дофамина (Мазиндол), антагонисты возбуждающих аминокислот (амантадин — антагонист NMDA-рецепторов, рилузол, рамацемид, будипин), противовоспалительные средства (ингибиторы NO-синтазы, иммунофилины, талидомид), трофические факторы (глиальные нейротрофические факторы (GDNF, BDNF), мозговой фактор роста, фибробластный фактор роста, Gm1 ганглиозид), блокаторы кальциевых каналов (Нифедипин, Коринфар), антиапоптозные агенты (ингибиторы капсазы, десметилселегилин) (Федорова Н. В., 1997, 2002; Jankovic J., 2004).

В настоящее время из данной группы в клинической практике преимущественно применяют ингибиторы МАО типа В — селегилин, антагонист NMDA-рецепторов — амантадин (ПК-Мерц, Мидантан, Симметрел) и агонисты дофаминовых рецепторов (Федорова Н. В., 1997, 2002).

К средствам патогенетического лечения также можно отнести холинолитики тригексифенидил (Циклодол, Паркопан), бензтропин (Когентин), бипериден (Акинетон), которые, снижая активность холинергической системы в условиях относительного ее преобладания над дофаминергической при БП, восстанавливают баланс между этими системами регуляции.

Симптоматическая терапия. К симптоматическим средствам условно относят препараты, непосредственно влияющие на обмен дофамина. Основываясь на современных представлениях функционирования нейротрансмиттерной передачи (синапса), основные направления активации дофаминергической передачи при БП можно представить следующим образом:

1) повышение синтеза дофамина (препараты Л-ДОФА);
2) cтимуляция высвобождения дофамина из везикул пресинаптического окончания (амантадин);
3) торможение катаболизма дофамина (ингибиторы МАО типа В (селегилин), ингибиторы катехолортометилтрансферазы (КОМТ) (толкапон, энтакапон));
4) торможение обратного захвата дофамина пресинаптическим окончанием (амантадин, трициклические антидепрессанты (амитриптилин));
5) прямая стимуляция дофаминергических рецепторов (агонисты дофаминовых рецепторов).

Заместительная терапия (первое направление) при БП в настоящее время является основной при развернутой стадии БП. В связи с тем, что дофамин не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), был синтезирован его предшественник Л-ДОФА, который проходит через ГЭБ и метаболизируется в головном мозге под действием ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) в дофамин (Шток В. Н., Федорова Н. В., 2002). При этом концентрация дофамина повышется не только в нигростриарной, но и в мезолимбической и мезокортикальной системах. Исходя из фармакодинамики чистой леводопы (Л-ДОФА), когда, поступая в системный кровоток, она на 80–90% декарбоксилируется периферической ДДК и лишь около 10% проникает через ГЭБ, современные препараты в своем составе содержат ингибитор периферической ДДК корбидопу (Наком, Синимет) или бенсеразид (Мадопар), что уменьшает периферические побочные эффекты и увеличивает биодоступность леводопы.

Постановка диагноза БП ставит ряд вопросов. В частности, при начальных проявлениях этого заболевания возникают вопросы об оптимальных сроках начала терапии. В настоящее время это касается преимущественно препаратов, содержащих леводопу. Это связано с тем, что, во-первых, терапевтический ресурс препаратов леводопы ограничен, что обусловлено продолжающейся дегенерацией дофаминергических нейронов, функциональная активность которых обуславливает превращение леводопы в дофамин под действием ДДК и требует постепенного повышения уровня дозы для достижения эффекта (Федорова Н. В., 1997, 2002). Данный факт, казалось бы, является доводом раннего начала терапии. Однако под действием длительной терапии леводопой меняется состояние рецепторного аппарата, отмечается клинический патоморфоз заболевания, в частности в виде появления лекарственных дискинезий и моторных флюктуаций. Существует и третий аспект — наличие токсического эффекта леводопы на культуру дофаминергических нейронов in vitro (Jankovic J., 2004). Хотя in vivo эти данные противоречивы. В свете этих данных, придерживаясь принципа «Non nocere», многие авторы отдают предпочтение концепции отсроченного назначения (если это возможно) препаратов леводопы на ранних стадиях БП, при этом применяя его на более поздних (развернутых) стадиях как наиболее эффективный в отношении редукции клинической симптоматики БП препарат (Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997, 2002; Lees A., 2005; Schapira A. H., 2005). Такой подход стал возможен в связи с наличием препаратов с другими фармакологическими свойствами.

В частности, если для препаратов леводопы обсуждается наличие нейротоксического эффекта, то для ряда лекарственных средств обсуждается наличие нейропротекторного эффекта. Так, селегилин, ингибируя MAO типа В, снижает влияние свободнорадикального окисления на дофаминергические нейроны, также препятствуя аутоокислению дофамина и стимулируя ферменты антиоксидантной системы (Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997). Обсуждается возможное нейропротекторное действие амантадина, за счет блокады NMDA-рецепторов, а следовательно, уменьшения эксайтотоксичности избытка глутамата. Достаточно широко обсуждается возможность нейропротекторного действия агонистов дофаминовых рецепторов. Так, с помощью функциональной нейровизуализации было показано, что на фоне терапии прамипексолом темпы прогрессирования заболевания меньше, чем при лечении препаратами леводопы. Рассмотрим лечение БП на ранних стадиях. В настоящее время рядом авторов предложены принципы фармакотерапии при БП (Федорова Н. В., 1996, 2001; Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997, 2002).

Лечение рекомендуется назначать не позднее первого года болезни, когда есть уверенность в диагнозе БП. Лечение начинается с монотерапии. При этом препаратами первого ряда могут быть ингибиторы МАО типа В, амантадин, холинолитики или агонисты дофаминовых рецепторов. Однако следует отметить, что холинолитики имеют ряд побочных эффектов, среди которых особо отмечают нарушение когнитивных функций. Это послужило причиной появления тенденции к ограничению и отказу от длительной терапии холинолитиками, особенно у пожилых больных, с возможностью их применения в качестве монотерапии у молодых пациентов при условии хорошей эффективности (Шток В. Н., Федорова Н. В., 2002; Голубев В. Л. с соавт., 1999; Bhat V., Weiner W. J., 2005). Лечение начинают с субпороговых доз, с постепенным подбором оптимальной индивидуальной дозы в течение 3–4 недель. Комбинированная терапия назначается при неэффективности монотерапии по тем же принципам.

На выбор препарата при монотерапии влияет выраженность функциональных нарушений. Если качество жизни пациента существенно не нарушено, в начале терапии можно ограничиться назначением селегилина и нелекарственными методами (ЛФК, психотерапия). При наличии функциональных нарушений имеют значение возраст пациента и степень сохранности когнитивных функций (табл.)

В частности, пациентам без когнитивных расстройств моложе 50 лет выбирают один из препаратов первого ряда. В возрасте от 50 до 60 лет терапию начинают с агонистов дофаминовых рецепторов или амантадина. В возрасте старше 70 лет и особенно при наличии когнитивных нарушений терапию можно сразу начинать с препаратов леводопы (Федорова Н. В., 1996, 2001; Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997, 2002).

Особенности фармакотерапии на поздних стадиях БП связаны с клиническим патоморфозом заболевания. В его основе лежит прогрессирование дегенерации дофаминергических нейронов и изменение состояния дофаминовых рецепторов.

Выделяют следующие клинические изменения.

Моторные флюктуации. Феномен истощения эффекта дозы — укорочение продолжительности действия разовой дозы леводопы (принято диагностировать, если продолжительность эффекта леводопы менее 3 часов).

Феномен «включение-выключение» — внезапное быстрое наступление эффекта и такое же быстрое прекращение действия препарата после периода «плато».

Застывание — внезапная утрата двигательной активности на несколько секунд или минут.

Дискинезии — хореиформные гиперкинезы, которые в зависимости от периода возникновения принято делить на следующие основные виды: дискинезия действия — возникает, как понятно из названия, во время произвольных движений; дискинезия «периода включения» — возникает в период действия препарата; дискинезия «периода выключения» — при прекращении действия препарата; двухфазные дискинезии — в начале действия препарата и в конце; «пароксизмальная» дискинезия — непредсказуемая.

Основные подходы к коррекции клинических проявлений патоморфоза БП:

  • увеличение кратности приема препаратов леводопы с уменьшением разовой дозы;
  • применение пролонгированных форм леводопы с интервалом не менее 4 часа;
  • оптимизация всасывания леводопы:
    — прием за 30–45 мин до еды;
    — модификация диеты (ограничение белка в рационе);
    — применение препаратов, усиливающих моторику ЖКТ (Мотилиум);
  • добавление агониста дофаминовых рецепторов;
  • добавление ингибитора МАО типа В;
  • добавление ингибитора КОМТ;
  • применение комбинированных препаратов (леводопа + ингибитор ДДК + ингибитор КОМТ).

Медико-социальная реабилитация основана на диспансерном наблюдении пациентов с БП с целью подбора адекватной терапии, которая должна в достаточной мере обеспечивать адекватное качество жизни этих пациентов, в том числе сохранять способность к профессиональной деятельности. С целью нейропсихологической помощи применяется рациональная психотерапия как с пациентами, так и их родственниками.

Лечебная физкультура при начальных проявлениях заболевания может быть достаточно разнообразной. По мере прогрессирования заболевания основным направлением становятся упражнения, направленные на поддержание профессиональных и бытовых двигательных стереотипов. При выраженных проявлениях заболевания большое значение приобретают пассивные упражнения.

Достаточно эффективная форма организации медико-социальной реабилитации — это школы для пациентов с болезнью Паркинсона и их родственников.

Нейрохирургическое лечение болезни Паркинсона. В настоящее время относительными показаниями к нейрохирургическому лечению являются (Шток В. Н., Федорова Н. В., 2002):

1) низкая эффективность проводимого комплекса медикаментозной терапии или индивидуально низкая чувствительность к ней;
2) выраженные побочные эффекты медикаментозного лечения, не позволяющие наращивать дозу противопаркинсонических препаратов или заставляющие отказаться от медикаментозного лечения;
3) резко выраженный тремор, ригидность и брадикинезия вне действия противопаркинсонических препаратов, грубо нарушающие бытовую адаптацию больного.

Выделяют деструктивные вмешательства (стереотаксическая деструкция вентро-оральной группы ядер таламуса — VL-таламотомия), хроническую электростимуляцию подкорковых структур и нейротрансплантацию при БП. При этом основной тенденцией развития функциональной нейрохирургии является переход от деструктивных вмешательств к недеструктивным (хроническая электростимуляция и нейротрансплантация) при условии неэффективности фармакотерапии.

Литература

  1. Голубев В. Л., Левин Я. И., Вейн A. M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: МЕДпресс, 1999. 416 с.
  2. Крыжановский Г. Н., Карабань И. Н., Магаева С. В., Кучеряну В. Г., Карабань Н. В. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). М.: Медицина, 2002. 336 с.
  3. Шток В. Н., Федорова Н. В. Болезнь Паркинсона // В кн.: Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению. Под ред. Штока В. Н., Ивановой-Смоленской И. А., Левина О. С. М.: МЕДпресс-информ, 2002. С. 87–124.
  4. Brooks D. J. Morphological and functional imaging studies on the diagnosis and progression of Parkinson’s disease // J. Neurol. 2000. Vol. 247. Suppl. 2. P. II/11–II/18.
  5. Brooks D. J. The early diagnosis of Parkinson’s disease // Ann Neurol. 1998. Vol. 44–Suppl. l. P. 10–18.
  6. Jankovic J., Rajput A. H., McDermott M. P. et al. The evolution of diagnosis in early Parkinson’s disease. Parkinson Study Group // Arch. Neurol. 2000. Vol. 57. P. 369–372.
  7. Lees A. Alternatives to levodopa in the initial treatment of early Parkinson’s disease // Drugs Aging. 2005. Vol. 22 (9). P. 731–740.
  8. Schapira A. H. Present and future drug treatment for Parkinson’s disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005. Vol. 76 (11). P. 1472–1478.

Л. Г. Турбина, доктор медицинских наук, профессор
Р. Р. Богданов, кандидат медицинских наук, доцент

МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: