Анемия при хронической болезни почек

Анемия является частой спутницей хронической болезни почек (ХБП) любой этиологии, что давно было подмечено вдумчивыми клиницистами.




Анемия является частой спутницей хронической болезни почек (ХБП) любой этиологии, что давно было подмечено вдумчивыми клиницистами. Еще в 1895 г. Хьюго Вильгельм фон Цимссен писал: «Можно с определенностью сказать, что систематическое исследование гемоглобина наряду с другими диагностическими и прогностическими методами признано играть значительную роль для суждения о ходе болезненного процесса при хронических почечных страданиях» [27].

По современным представлениям, анемия почечного генеза является наиболее ранним и частым осложнением хронической почечной недостаточности, и обычно наблюдается при снижении клиренса креатинина до 40–60 мл/мин (III стадия ХБП по классификации NKF-K/DOQI). Иногда анемия может наблюдаться и на более ранних стадиях ХБП. На выраженность анемии на ранних стадиях ХБП самым непосредственным образом может влиять этиология хронической почечной недостаточности (ХПН). Например, при диабетической нефропатии (ДН), заболеваемость которой, как и самим сахарным диабетом II типа, в последние годы приобрела эпидемиоподобный характер [22], анемия уже может наблюдаться при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 90 мл/мин/1,73м2 у мужчин и < 70 мл/мин/1,73м2 у женщин. У пациентов с макроальбуминурией анемия может наблюдаться еще раньше. К III стадии ХБП более 20% больных ДН имеют анемию [24]. В последние годы все большее внимание уделяется профилактике и коррекции анемии на ранних стадиях в структуре рено- и кардиопротекции у больных с ХБП. У значительного числа больных к началу заместительной почечной терапии анемия весьма выражена. Возможно, что коррекция анемии может способствовать и уменьшению темпов прогрессирования ХБП. Поэтому коррекцию анемии можно рассматривать как важную часть ренопротективной стратегии для снижения риска заболеваемости и смертности этой категории пациентов как до, так и после начала заместительной почечной терапии (ЗПТ).

Закономерно, что степень анемии особенно выражена у больных в терминальной стадии почечной недостаточности к началу ЗПТ. Анемия почечного генеза широко распространена при всех видах ЗПТ, однако наибольшее число больных с анемией наблюдается на программном гемодиализе (ГД): при отсутствии лечения уровень гемоглобина < 10 г/дл обычно наблюдается более чем у 90% больных.

Диагностика нефрогенной анемии. Анемия при ХБП может развиваться вследствие разных причин, помимо дефицита эритропоэтина. Базовое клинико-лабораторное обследование призвано дать информацию о степени и типе анемии, активности эритропоэза, о наличии функционально активного железа, доступного для эритропоэза и его запасах. Исследование концентрации эритропоэтина в плазме крови, как правило, не требуется. Простое сочетание «наличия ХБП и снижения гемоглобина» не является основанием для диагноза «почечной» анемии. В целом диагноз почечной анемии устанавливается после исключения анемии другого происхождения [5]. Чем более выражено несоответствие между выраженностью анемии и тяжестью течения ХБП (сохранная СКФ, низкая протеинурия, нормотензия), тем более тщательной проверки требует наличие анемии в отношении других возможных ее причин, помимо дефицита продукции эритропоэтина (ЭПО). Наоборот, отрицательные тесты при отсутствии данных в пользу любой иной этиологии анемии (железодефицит/кровопотери, опухоли, цитостатики, гемолиз и пр.) c высокой долей вероятности указывают на дефицит продукции ЭПО как причину снижения гемоглобина.

Концентрацию гемоглобина (Hb) наиболее правильно определять в периферической венозной крови. Для пациентов на преддиализной стадии и больных, получающих перитональный диализ (ПД), время взятия пробы несущественно, так как у них объем плазмы является относительно постоянной величиной. Однако для пациентов на ГД время взятия пробы для лабораторного анализа — важный фактор, и определять уровень гемоглобина следует только в пробах, полученных до начала процедуры ГД. Пробы крови у больных на ГД нежелательно брать после 2-дневного интервала (как правило, после выходных), так как возрастает вероятность недооценки концентрации Hb в постдиализном периоде. Рекомендуется до назначения средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ), провести первичное клинико-лабораторное обследование для выявления иных возможных причин анемии, усугубляющих относительный дефицит эритропоэтина. Диагноз почечной анемии, должен рассматриваться, если имеется значительное нарушение функции почек, а по результатам проведения диагностических исследований не было установлено иных причин возникновения анемии, кроме ХБП. Базовое первичное клинико-лабораторное обследование должно включать определение следующих показателей:

  • концентрация Hb — для определения степени анемии;
  • эритроцитарные индексы (средний корпускулярный объем [MCV] и среднее содержание Hb [MCH]) — для выявления типа анемии;
  • количество ретикулоцитов (абсолютное) — для оценки активности эритропоэза;
  • концентрация ферритина в плазме (сыворотке) — для определения запасов железа;
  • количество железа, доступного для эритропоэза, оценивают путем измерения одного из следующих параметров:

– насыщение трансферрина (%TSAT) в плазме или сыворотке;
– процентное соотношение гипохромных эритроцитов (HRC);
– концентрация С-реактивного белка в плазме или сыворотке — для выявления воспалительной реакции.

В случае недостаточной информативности данных, полученных на начальном этапе, следует провести развернутое клиническое обследование, которое может включать:

  • выявление кровопотери через ЖКТ (тест на скрытую кровь);
  • исследование концентрации в плазме витамина В12 и содержания фолиевой кислоты;
  • концентрацию в плазме или сыворотке интактного паратиреоидного гормона (iPTH);
  • расчет лейкоцитарной формулы крови и определение количества тромбоцитов;
  • гемолитические тесты;
  • электрофорез или иммуноблоттинг белков крови (мочи);
  • концентрацию алюминия в плазме крови;
  • в отдельных случаях — электрофорез Hb и исследование костного мозга.

Лечение почечной анемии с использованием ССЭ. Этот метод нашел широкое применение в клинической практике. Наиболее часто для этой цели используют препараты рекомбинантного эритропоэтина (рчЭПО). В России препараты рчЭПО (см. табл.) начали применяться с начала 90-х годов. ССЭ эффективно купируют симптомы анемии, снижают частоту ее осложнений и улучшают показатели качества жизни больных [2]. Результаты рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали, что применение ССЭ позволяет устранить анемический синдром и снизить необходимость в гемотрансфузии у пациентов как на преддиализной стадии, так и на ГД. Как уже было отмечено, коррекция анемии снижает заболеваемость и смертность больных на ЗПТ, главным образом за счет сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений. Профилактика и коррекция анемии при помощи ССЭ предотвращает и/или способствует обратному развитию гипертрофии миокарда левого желудочка, а также снижает резко увеличенный вследствие анемии сердечный выброс. Результаты мета-анализа рандомизированных, контролируемых исследований, проведенного с целью изучения эффективности применения ССЭ у преддиализных пациентов продемонстрировали, что использование ССЭ способствует значительному повышению уровня Hb, а также снижению потребности в трансфузионной терапии [4, 21].

Целевые уровни гемоглобина при лечении почечной анемии. Согласно большинству имеющихся рекомендаций, целью лечения является повышение уровня Hb > 11 г/дл, и это в равной степени относится к больным как в преддиализных стадиях ХБП, так и больным на диализе и после аллогенной трансплантации почки (АТП) [5, 19, 21]. Нижняя граница целевого уровня гемоглобина должна быть достигнута не более чем через 4 мес от начала терапии. Ограничения верхней границы уровня гемоглобина установлены для лиц пожилого возраста, больных сахарным диабетом и пациентов с высоким кардиоваскулярным риском, больных с осложненным сосудистым доступом (сосудистыми протезами) [5]. Такие же ограничения справедливы в отношении больных с онкологическими и гематологическими заболеваниями. Вместе с тем при сочетании ХБП с заболеваниями, связанными с резко выраженной системной/локальной гипоксией (например, при хронической болезни легких), с определенной осторожностью целесообразно достижение более высоких значений Hb. У больных на гемодиализе не рекомендуется превышать преддиализный уровень Hb > 14,0 г/дл из-за рисков постдиализной гемоконцентрации вследствие ультрафильтрации в ходе диализа [4].

Доза и способ введения ССЭ. Лечение анемии ССЭ обычно проводят в два этапа:

  • фаза коррекции, в ходе которой необходимо достичь нижней границы целевого уровня гемоглобина не более чем за 4 мес;
  • фаза поддерживающей терапии.

В фазу коррекции применяют так называемые стартовые дозы рчЭПО, которые обычно на 30% (20–50%) выше поддерживающих доз. Диапазон стартовых доз в нашей стране при п/к введении обычно составляет 50–100 ед/кг веса в нед или в среднем 6000 ед/нед на 1 пациента. При внутривенном способе введения пациентам, находящимся на ГД, эпоэтин альфа или эпоэтин бета назначаются с частотой 3 раза в нед как на стадии коррекции, так и при поддерживающей терапии. Доступные данные не подтверждают целесообразность более редкого (1 раз в нед) внутривенного назначения эпоэтина альфа или бета. Однако при подкожном введении частота введения эпоэтина альфа или бета может быть снижена до 1 или 2 раз в неделю у пациентов, получающих ГД. Учитывая индивидуальную чувствительность больных к действию ССЭ, необходимо тщательно следить за уровнем Hb, особенно в фазу коррекции. Доза ССЭ должна титроваться в соответствии с уровнем Hb. Мониторирование уровня Hb в начальной фазе терапии следует проводить каждые 2 нед, в поддерживающей — 1 раз в мес. Скорость повышения концентрации Hb на начальном этапе терапии должна составлять 1–2 г/дл/мес. Изменение уровня Hb менее чем на 1 г/дл или более чем на 2 г/л указывает на необходимость поэтапной еженедельной коррекции дозы ССЭ на 25% в большую или меньшую сторону. Скорость увеличения концентрации Hb > 2 г/дл в месяц нежелательна. В этом случае необходимо снижение общей недельной дозы ССЭ на 25–50%. На протяжении фазы поддерживающей терапии при стабилизации уровня Hb, концентрация Hb должна определяться каждый месяц; у пациентов с ХБП, не получающих диализ, вероятно, возможно и более редкое измерение уровня Hb. Колебания концентрации Hb > 1 г/дл указывают на необходимость поэтапной коррекции дозы на 25% в большую или меньшую сторону и (или) изменения кратности введения соответственно типу ССЭ.

Способ введения ССЭ определяется категорией пациентов, а также зависит от типа используемого препарата. Подкожный способ введения рчЭПО предпочтителен, так как позволяет существенно экономить расход дорогостоящих препаратов рчЭПО: средняя недельная доза вводимого подкожно рчЭПО, необходимая в период поддерживающей терапии, примерно на 30% меньше дозировки при внутривенном способе введения. Фармакокинетические исследования подтверждают, что при подкожном введении период полувыведения используемых в нашей стране препаратов рчЭПО (эпоэтина альфа и эпоэтина бета) значительно возрастает. Хотя больным на гемодиализе и удобно вводить препараты рчЭПО внутривенно, по экономическим соображениям их следует вводить подкожно, за редким исключением плохой переносимости подкожных инъекций. Интраперитонеальный путь введения при лечении анемии с использованием ССЭ используется редко. Результаты исследований позволяют предположить, что этот способ введения менее предпочтителен по сравнению с подкожным или внутривенным вследствие низкой биодоступности и высокого риска развития перитонита. Поэтому исходя из экономических и практических соображений пациентам с ХБП, не получающим ГД, а также больным на постоянном амбулаторном ПД и после трансплантации почки, ЭПО рекомендуется вводить подкожно [4, 5].

Резистентность к терапии ССЭ значительно чаще бывает относительной, нежели абсолютной, поэтому для определения такой клинической ситуации, при которой необходимо применение доз ССЭ, значительно превышающих традиционные, чаще используется термин «недостаточная эффективность». Согласно общепринятому определению, под резистентностью к ССЭ подразумевают потребность в использовании более 20000 МЕ/нед (300 МЕ/кг/нед п/к или 450 МЕ/кг/нед в/в) эпоэтина альфа или бета или более 1,5 мкг/кг (около 100 мкг/нед) дарбепоэтина альфа. Это более чем в 2,5 раза превышает среднюю эффективную дозу ССЭ, так как считается, что у подавляющего большинства (более 90%) пациентов без дефицита железа будут эффективны значительно меньшие дозы ССЭ. Однако истинная частота развития резистентности к терапии ССЭ неизвестна, так как в исследованиях, посвященных использованию эффективности различных доз ССЭ, значительная часть больных имела уровень Hb ниже пороговых 11 г/дл. Наиболее частыми причинами резистентности к ССЭ являются дефицит железа (абсолютный либо функциональный) [10] и воспалительные заболевания. Для исключения последних контроль СРБ должен проводиться регулярно, не реже, чем каждые 3 мес.

Лечение анемии с использованием препаратов железа. Дефицит железа — важный фактор развития почечной анемии, является распространенным состоянием как в общей популяции, так и в популяции больных с ХБП. Следует различать относительный и абсолютный дефицит железа. Абсолютный дефицит железа — это общее снижение запасов железа в организме, определяемое при снижении ферритина сыворотки ниже 100 мкг/л. Функциональный дефицит железа (ферритин > 100 мг/л, при этом насыщение трансферрина < 20%) проявляется неспособностью обеспечить необходимым количеством железа пролиферирующие эритробласты, несмотря на достаточные запасы железа в организме. Функциональный дефицит железа нередко развивается во время коррекции анемии препаратами рчЭПО, при воспалительных заболеваниях или при недооценке степени хронической кровопотери. Следует различать абсолютный и функциональный дефицит железа. Показатели обмена железа необходимо определять не реже 1 раз в 3 мес (Ферритин сыворотки — процент насыщения трансферрина и/или процент гипохромных эритроцитов). В преддиализном периоде анемия нередко обусловлена дефицитом железа, которой не может быть компенсирован изменениями диеты. В отсутствии причин для явных нарушений всасывания железа в ЖКТ следует использовать пероральные препараты железа с учетом потенциальной токсичности двухвалентного железа для эпителия проксимальных канальцев. Приемлемо применение любых препаратов железа для приема внутрь. Суточная доза элементарного железа должна составлять как минимум 200 мг. При наличии нарушений ЖКТ или других причин ухудшения всасывания железа (включая прогрессирование уремии) следует использовать препараты железа для парентерального применения. Указанием на недостаточное всасывание железа может быть неудовлетворительная динамика лабораторных показателей железодефицита на фоне приема пероральных препаратов железа. Их непереносимость является дополнительным показанием для применения железа парентерально. Развитие дефицита железа на фоне лечения эритропоэз-стимулирующими препаратами (ЭСП) требует быстрой его коррекции, которая возможна только при парентеральном введении препаратов железа.

Оптимальные и допустимые уровни показателей обмена железа:

  • Ферритин — оптимально 200–500 мкг/л, допустимо 100–800 мкг/л;
  • насыщение трансферрина — оптимально 30–40%, допустимо 20–50%;
  • число гипохромных эритроцитов — оптимально < 2,5%, допустимо < 10%.

Дефицит железа наиболее характерен для больных на гемодиализе и развивается практически у всех пациентов, не получающих в течение длительного времени препаратов железа. Важнейшей причиной развития его дефицита на программном гемодиализе являются потери крови, составляющие 3–4 л в год, что эквивалентно 2 г железа. Потенциальные потери крови включают остатки крови в экстракорпоральном контуре (диализатор, магистрали), кровопотери из мест пункции, рутинные лабораторные исследования, потери крови при использовании катетеров и, наконец, скрытые кровопотери из желудочно-кишечного тракта. Пациентам, начинающим гемодиализ с низким уровнем гемоглобина, следует с особой тщательностью подбирать дозу гепарина для обеспечения необходимой антикоагуляции. С целью компенсации неизбежных кровопотерь у подавляющего большинства пациентов, находящихся на гемодиализе, внутривенное введение препаратов железа является обязательной мерой профилактики дефицита железа. Пероральные формы препаратов железа часто бывают неэффективны вследствие низкой биодоступности и сниженной кишечной абсорбции. У молодых женщин потребность в железе выше, чем у мужчин. Оценку запасов железа в организме следует провести еще до начала терапии ЭПО и далее не реже 1 раза в 3 мес определять сывороточную концентрацию ферритина, процент насыщения трансферрина и число гипохромных эритроцитов (в норме < 2,5 %). Последние два показателя отражают развитие функционального дефицита железа. При выявлении абсолютного дефицита железа общепризнанной тактикой является введение в/в 1000 мг железа за 6–10 недель. Обычно вводят по 100 мг железа 1–2 раза в нед до достижения целевого гемоглобина. Далее поддерживающие дозы железа вводятся 1 раз в 2–4 нед под обязательным лабораторным контролем. Конкретные дозы и кратность введения препаратов в/в железа (например, 100 мг 1 раз в нед или 50 мг 2 раза в нед) остаются на усмотрение врачей, наблюдающих конкретного больного, так как до настоящего времени недостаточно данных, которые бы доказали преимущество того или иного режима введения препаратов железа (имея в виду дозы и интервалы между введениями). Следует иметь ввиду, что для повышения уровня Hb на 1 г/дл необходимо не менее 150 мг железа.

Рекомендации:

  • Состояние обмена железа следует исследовать до начала терапии ССЭ.
  • Внутривенный — оптимальный способ введения препаратов железа для пациентов с ХБП, так как у больных с уремией значительно снижена степень абсорбции железа в ЖКТ. Данный способ введения железа является обязательным для восполнения неизбежных потерь крови у пациентов на гемодиализе (1–4 л крови/год).
  • Применение препаратов железа внутрь допустимо у больных на ранних стадиях ХБП. При их низкой эффективности следует вводить железо внутривенно.
  • При выявлении абсолютного дефицита железа следует вводить 1000 мг в/в железа в дни гемодиализа в течение 6–10 недель.
  • Нет однозначных рекомендаций относительно частоты назначения препаратов железа.
  • При выборе препарата железа необходимо учитывать профиль его безопасности и переносимости.

Стратегия лечения внутривенными препаратами железа зависит от доступности конкретных препаратов железа в различных странах. В России единственным зарегистрированным препаратом в/в железа является сахарат железа (Венофер), обладающий к тому же наилучшим профилем безопасности.

Дискуссионные вопросы коррекции нефрогенной анемии. Анемия является одним из самых изученных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые, как известно, являются основной причиной смертности больных как на ЗПТ, так и с ХБП. Успех исследований 80–90-х гг., доказавший что частичная коррекция анемии (> 11 г/дл) препаратами рчЭПО предотвращает и даже вызывает обратное развитие миокарда левого желудочка (ЛЖ), снижает заболеваемость и смертность больных на ЗПТ выдвинули гипотезу, что полная коррекция анемии до нормальных значений может принести дополнительный благоприятный эффект. Несмотря на появлявшиеся отдельные сообщения по результатам небольших интервенционных исследований, в которых повышение гемоглобина до нормальных значений имело потенциальные преимущества [7], требовались большие, проспективные, интервенционные, многоцентровые исследования, чтобы объективно судить о том, насколько потенциальная польза от нормализации гемоглобина может перевесить негативные аспекты повышения стоимости лечения и возможные неблагоприятные побочные эффекты. Кроме того, так как большинство работ было выполнено в диализной популяции, оставался открытым вопрос о целевом гемоглобине для преддиализных больных на разных стадиях ХБП. Нормализация гемоглобина на III–IV стадиях ХБП казалась привлекательной, так как у пациентов, не находящихся на диализе, менее выражена патология сердечно-сосудистой системы и отсутствуют риски, связанные с ультрафильтрацией гемоконцентрации и тромбоза сосудистого доступа. Даже небольшое улучшение функции сердечно-сосудистой системы на фоне полной коррекции анемии имело бы огромное значение, так как пациенты с ТХП на ЗПТ имеют самый высокий кардиоваскулярный риск в современной медицине. Тем не менее ни одно из недавно проведенных крупных исследований не показало преимуществ нормализации гемоглобина по сравнению с существующими рекомендациями частичной коррекции анемии до субнормальных значений ни в диализной популяции, ни у пациентов на более ранних стадиях ХБП. Одним из первых «негативных» трайлов в этом ряду стало канадское исследование Foley et al. [14], в котором у пациентов, уже находящихся на диализе, нормализация гемоглобина не приводила к регрессии имеющейся гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) или обратному развитию его дилатации; тем не менее предотвращалось развитие дилатации ЛЖ de novo. Кроме того, у пациентов с более полной коррекцией гемоглобина наблюдалось улучшение качества жизни. В другом исследовании, в которое вошли около 600 пациентов, начинающих диализ, из Канады и некоторых стран Европы, не имеющих симптомов заболевания сердца либо дилатации ЛЖ, нормализация гемоглобина не оказывала эффекта на параметры внутрисердечной гемодинамики, как и на развитие сердечной недостаточности. Частота смертей и побочных эффектов достоверно не отличалась, при этом больные группы с «нормальным» гемоглобином (13,5–14,5 г/дл) оказались достоверно старше. Качество жизни в группе с более высоким гемоглобином оказалось выше по шкале «витальности» опросника SF-36 [20]. У преддиализных больных с IV стадией ХБП в недавно опубликованном испанском исследовании наблюдалось улучшение индексов ЛЖ у больных с исходно очень низкими показателями гемоглобина (< 10 г/дл) на фоне частичной коррекции анемии под влиянием терапии рчЭПО [11]. Было бы наивно полагать, что анемия является единственным фактором развития либо прогрессирования ГМЛЖ на поздних стадиях ХБП, либо на диализе. В небольшой, но хорошо выполненной работе Hampl et al. [17] предпринята попытка комплексной патогенетической терапии у 202 гемодиализных больных, вошедших в исследование без всякого отбора, включая полную нормализацию гемоглобина эпоэтином-бета (с 11,4 +/- 1.4 до 14.6 +/- 1.6 г/дл, p < 0,001), в комбинации с приемом бета-блокаторов, ингибиторов АПФ и ингибиторов рецепторов ангиотензина для нормализации артериального давления, ликвидации отеков и контроля междиализной прибавки веса. Примечательно, что средний срок наблюдения составил 3,5 года. Комбинация полной коррекции анемии и комплексной терапии привела не только к регрессии ГМЛЖ, но и способствовала увеличению фракции выброса ЛЖ и уменьшению выраженности симптомов сердечной недостаточности по шкале NYHA [17]. Трудно различить, какую роль в этом сыграла полная коррекция анемии, тем не менее результаты этого исследования убедительно продемонстрировали возможность полной регрессии ГМЛЖ у 70 пациентов (с 169 +/- 33 до 114 +/- 14 г/м2, p < 0,001). Еще одним «негативным» исследованием, не показавшего преимуществ полной по сравнению с частичной нормализацией гемоглобина, стало исследование CREATE, в которое вошли 603 больных III и IV стадий ХБП. В группе больных, имевших близкий к «нормальному» уровень гемоглобина, число впервые возникших сердечно-сосудистых осложнений достоверно не отличалось, более того, этим пациентам чаще потребовалось начинать диализ (127 против 111, P = 0,03), и у них чаще наблюдалась гипертония и головная боль, хотя по общему числу побочных эффектов группы достоверно не различались. У больных с нормальным гемоглобином отмечено более высокое качество жизни [12]. Число впервые зафиксированных сердечно-сосудистых событий оказалось меньше, чем ожидалось, примерно вдвое в обеих группах, тем не менее авторы подчеркивают, что отсутствие достоверных результатов объясняется не малым размером выборки, а отсутствием эффекта как такового. Недавно обнародованы обескураживающие результаты очередного негативного исследования CHOIR, в которое вошли 1,432 пациента с ХПН, не находящиеся на диализе, из 130 центров на территории США, получавших эпоэтин-альфа (Прокрит). Конечной точкой были либо смерть больного, либо серьезные сердечно-сосудистые осложнения: инсульт, инфаркт и госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. К окончанию исследования зарегистрировано 222 события: 125 в группе со средним уровнем гемоглобина 13,5 г/дл и 97 в группе 11,3 г/дл, и эта разница оказалась статистически достоверной. Качество жизни улучшилось в обеих группах и статистически не различалось. Исследование было прекращено в мае 2005 г. по соображениям безопасности [23]. В этой связи весьма убедительно выглядят выводы авторов систематизированного обзора Кохрановского института, полностью посвященного проблеме целевого гемоглобина при лечении ренальной анемии [26]. Из множества публикаций по качественным критериям были выбраны и проанализированы результаты 22 рандомизированных, контролируемых исследований с 1989-го по 2005 год, всего 3707 пациентов, включая не законченные на тот момент исследования. По результатам анализа, уровень гемоглобина > 13,3 г/дл не приводит к снижению смертности по сравнению с величиной 12,0 г/дл как на диализе, так и у преддиализных пациентов. Риск развития терминальной стадии ХПН (тХПН) и более раннего начала диализа, а также число побочных эффектов достоверно не различались, за исключением значительно более высоко риска судорожных припадков (RR 5.25, 95% CI 1.13 — 24.34) и более низкого риска развития гипертонии (RR 0.50, 95% CI 0.33 — 0.76) в группе с субнормальными уровнями гемоглобина (12,0 г/дл). Отсутствует достоверная разница в частоте тромбозов сосудистого доступа между двумя группами. Авторы обзора обращают внимание, что качество исследований остается недостаточным, и рекомендуют продолжать исследования по этой проблеме. Нужны большие, тщательно спланированные, качественно выполненные исследования, сфокусированные как на конечных точках (смертность, необходимость начала диализа, основные побочные эффекты), так и на исходах, которые исследованы недостаточно или неадекватно, по-мнению авторов обзора (например, судорожные припадки или качество жизни). Отдельный интерес вызывает проблема коррекции анемии у больных с сахарным диабетом и поражением почек, у которых риск кардиоваскулярных осложнений еще выше, чем у больных с ХБП без диабета. ДН сегодня вышла на первое место в мире среди причин развития тХПН [22]. Особый интерес к этой проблеме вызывают публикации, в которых коррекция анемии препаратами рчЭПО способна предотвратить или облегчить течение поздних осложнений сахарного диабета (ретинопатии, диабетической полинейропатии, диабетической стопы) [24]. С другой стороны, для больных диабетом установлены ограничения верхнего уровня коррекции гемоглобина из-за риска гипертензии и других сердечно-сосудистых осложнений. Исследование ACORD по ранней коррекции анемии у больных ДН эпоэтином-бета не показало регрессии гипертрофии миокарда в группе больных с более высоким уровнем гемоглобина, однако продемонстрировало, что более высокий уровень гемоглобина ассоциирован с более высоким качеством жизни. Примечательно, что при вторичном анализе в подгруппе больных с высоким индексом массы миокарда ЛЖ (ИМММЛЖ) достоверное снижение массы миокарда происходило как в группе с субнормальным уровнем гемоглобина (достигнутый уровень гемоглобина 12,1 г/дл), так и и с более высоким его значением (13,5 г/дл) [22]. Идущее сегодня контролируемое исследование по ранней коррекции анемии у больных ДН дарбопоэтином альфа (TREAT) должны дать ответ на вопрос, насколько оправданы более высокие уровни гемоглобина у больных сахарным диабетом, чем его субнормальные уровни, рекомендуемые сегодня. С не меньшим интересом ожидаются результаты исследования IRIDIEM, в котором планируется сравнить различия в результатах лечения между текущей практикой ведения больных ДН и индивидуально подобранным планом лечения, учитывающим факторы риска, выработанным на основе имеющихся рекомендаций по кардио- и ренопротекции с позиции доказательной медицины. В исследование планируется включить более 2500 пациентов с сахарным диабетом (СД) I и II типа старше 60 лет, с длительностью заболевания не менее 5 лет. На первом этапе планируется провести комплексное фармако-эпидемиологическое исследование с определением факторов риска для каждого пациента [22].

Перспективы лечения анемии больных с ХПН. В последние 1–2 года в России зарегистрированы новые генерические препараты эпоэтина альфа и эпоэтина бета. В ближайшие годы, вероятно, эта тенденция сохранится. Наряду с отдельными преимуществами появления генериков (низкая цена, доступность) медицинских работников не могут не беспокоить вопросы безопасности их применения. Проблема в том, что биотехнологичные препараты крайне сложно воспроизвести полностью биоэквивалентными. Неизбежные различия в технологии их производства, малейшие нарушения в логистике (транспортировка, хранение) могут изменить иммуногенность препаратов ЭПО, что, как уже известно, чревато развитием серьезных побочных эффектов и осложнений, в том числе полная аплазия красного костного мозга (PRCA) [21]. Не случайно, что в странах Евросоюза с 2006 г. все генерические препараты ЭПО должны проходить полный цикл клинических испытаний перед своей регистрацией, включая фармакокинетические исследования на добровольцах и как минимум два проспективных, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования отдельно с внутривенным и подкожным путями введения продолжительностью 6 мес и последующим анализом данных по иммуногенности в течение 12 мес [15].

С целью разработки более удобных для больных схем введения препаратов и комплаентности больных созданы и продолжают создаваться новые ССЭ, позволяющие вводить их реже существующих препаратов рчЭПО. Одним из таких препаратов является препарат ЭПО второго поколения Аранесп (непатентованное название дарбопоэтин альфа), регистрация которого в России ожидается уже в текущем году. Молекула дарбопоэтина альфа содержит 2 дополнительные N-связанные карбогидратные цепочки, которые придают его молекуле большую метаболическую стабильность in vivo. Фармакокинетика препарата позволяет вводить его 1 раз в 2 нед больным как на ЗПТ, так и в преддиализный период. Еще более перспективно применение ССЭ третьего поколения — препарата CERA — пролонгированного активатора рецепторов эритропоэтина. CERA имеет большую полимерную цепочку в структуре своей молекулы, что обуславливает различия в фармакокинетике и ее взаимодействии с рецепторами ЭПО. К преимуществам CERA относится не только больший период полувыведения, многократно превышающий все имеющиеся на сегодняшний день ССЭ, что позволяет вводить препарат не чаще 1 раза в мес, но и стабильность гемопоэтического эффекта, что, в свою очередь, дает возможность значительно реже корректировать его дозу как в фазе коррекции, так и при поддерживающей терапии. Регистрация CERA в России (торговое название Мирцера), ожидается уже в следующем году. К новому классу ССЭ относятся ЭПО-миметики, химически синтезированные пептиды, обладающие способностью стимулировать эритроидные рецепторы. Один из первых препаратов этого класса, Гематид, успешно прошел II фазу клинических исследований. Начаты клинические испытания стабилизатора молекулы HIF в виде препарата для приема внутрь. Механизм его действия заключается в ингибировании фермента пролил гидралазы, расщепляющего молекулу данного фактора, что в конечном итоге ведет к активации экспрессии гена ЭПО.

Таким образом, в ближайшем будущем ожидается появление стимуляторов эритропоэза нового поколения, обладающих еще большими удобствами применения для больных и медицинского персонала.


В. Ю. Шило, кандидат медицинских наук
Н. Н. Хасабов, кандидат медицинских наук
Центр диализа при ГКБ №20, Кафедра нефрологии и гемодиализа РМАПО, Москва

Купить номер с этой статьей в pdf




Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: