Каковы результаты лечения симвастатином при длительном (более 10 лет) применении?
Возникает ли толерантность к симвастатину?
Каковы плеотропные эффекты статинов?
Симвастатин является одним из наиболее эффективных статинов. Результаты известного Скандинавского исследования 4S, в ходе которого была показана высокая эффективность сивмастатина во вторичной профилактике ишемической болезни сердца (ИБС), подвергаются дальнейшему углубленному анализу. Кроме того, проанализировав результаты семи-десятилетнего применения сивмастатина, ученые пришли к неожиданным, но благоприятным выводам.
По результатам крупных проспективных исследований установлено, что риск смерти от ИБС и число случаев нефатального инфаркта миокарда (ИМ) снижается на 7% на каждые 0,6 ммоль/л снижения сывороточного уровня общего холестерина в течение двух лет лечения сивмастатином и на 22% в течение последующих трех-пяти лет. В исследованиях 4S уровень холестерина снизился в среднем на 1,8 ммоль/л (25%). При этом риск смерти от ИБС и число случаев нефатального ИМ снизились на 26% в течение первых двух лет и на 46% — в последующие годы. Таким образом, данные, полученные авторами Скандинавского исследования 4S, соответствуют приведенным расчетам.
Благоприятное действие сивмастатина при ИБС начинает проявляться через два года после начала лечения, причем эффективность препарата в ходе дальнейшей терапии постоянно повышается.
Известно, что прогрессирование атеросклеротических поражений коронарных артерий при повторных исследованиях является сильным предиктором клинически неблагоприятного течения ИБС и развития осложнений. В ходе перспективного исследования MAAS больные ИБС получали сивмастатин в течение четырех лет (1994). Количественный анализ повторно снятых ангиограмм венечных артерий продемонстрировал замедление прогрессирования атеросклеротических поражений коронарных артерий через два и четыре года от начала лечения. Было установлено, что новые поражения и полные окклюзии артерий значительно реже развивались у больных, получавших симвастатин.
Нестабильные бляшки коронарных артерий могут стабилизироваться, если их липидное ядро растворяется или по крайней мере не увеличивается в размерах; при этом снижается риск разрыва бляшки с последующим интрамуральным кровоизлиянием и интралюминальным тромбозом. Стабилизация коронарных поражений, по всей вероятности, является основной причиной увеличения выживаемости больных при эффективном лечении ИБС.
В ходе исследования было установлено, что симвастатин снижал риск основных осложнений от ИБС у женщин в той же степени, что и у мужчин. Кроме того, в результате приема симвастатина увеличивался процент выживших больных старше 60 лет.
Увеличение выживаемости при лечении симвастатином не сопровождалось каким-либо ростом смертности от заболеваний, не связанных с ИБС. Это отличает симвастатин от некоторых гипохолестеринемических средств раннего периода, при обобщенном анализе результатов испытаний которых был выявлен рост смертности. Общая частота фатальных и нефатальных случаев рака также была близка в двух сопоставляемых группах. Забегая вперед, отметим, что при более длительном лечении симвастатином (в течение семи лет) наблюдалась тенденция к снижению числа случаев заболевания раком.
Дальнейший анализ результатов исследования показал, что достигнутый клинический эффект был тесно связан в основном со снижением уровня апо В-содержащих липидов. Снижение уровня ХС ЛПНП на 1% в группе больных, получавших 20-40 мг симвастатина в день, было сопряжено со снижением смертности на 1,7% (p<0,00001).
Симвастатин не только уменьшал атеросклеротическое поражение сердца, но и оказывал генерализованное воздействие на артериальные регионы. Так, установлено, что под его влиянием риск цереброваскулярных случаев сократился на 28%, риск появления или усиления перемежающейся хромоты — на 38%.
Для успешной лекарственной терапии атеросклероза необходимо изучение эффективности, переносимости и безопасности применения липидкорригирующих средств в течение весьма длительного времени (10-20 лет). При такой неопределенно долгой терапии нужно также выяснить ряд вопросов, в частности, как реагирует организм человека, и особенно его артериальная система, на 10-20-летние сроки лечения? Аккумулируется ли эффект лечения пропорционально его продолжительности, и если да, то до какого предела? Наступает ли толерантность к препарату при очень длительном его приеме; не усиливаются ли возможные побочные эффекты, не происходит ли патологического отложения лекарства в каких-либо средах или тканях организма?
Авторы Скандинавского исследования (Pedersen и соавт., 2000) представили отдаленные результаты наблюдения за больными, оставшимися в живых после окончания периода планового наблюдения.
Оказалось, что больные, первоначально попавшие по рандомизации в группу лечения симвастатином, продолжали принимать его и далее (таковых оказалось 82,2%). Подавляющее большинство пациентов группы плацебо (78,6%) в период после основного исследования также принимали симвастатин. Дополнительное наблюдение проводилось в течение двух лет. Общая длительность наблюдения в целом составила 7,4 года. Сведения о смертельных случаях анализировались двумя независимыми экспертами, не знавшими терапевтического статуса больных.
В группе плацебо за дополнительный период наблюдения зарегистрировано 97 смертей (4,9%), а в группе симвастатина — 74 (3,6%). За весь период наблюдения всего умерло в обеих группах соответственно 15,9 и 11,5% больных. Относительный риск летального исхода у больных группы симвастатина равнялся 0,7 (p<0,00002). Отмечалась также тен-денция к уменьшению числа летальных исходов, причиной которых становились онкологические заболевания подобный эффект симвастатина ранее не был известен.
Таким образом, установлено, что в результате семилетнего лечения симвастатином достоверно снижается показатель общей смертности при отсутствии каких-либо серьезных осложнений.
Следует обратить внимание на то обстоятельство, что подавляющее большинство больных группы плацебо в течение дополнительных двух лет наблюдения также получали статины; в связи с этим можно допустить, что уменьшение смертности в этой группе связанно с проводимым лечением. Тем не менее, как было показано, смертность в основной группе за последние два года оказалась достоверно ниже, чем за тот же срок у больных контрольной группы. Если бы больные контрольной группы продолжали получать плацебо (как это было в первые пять лет), разница между показателями общей смертности в двух группах могла быть больше.
Тем не менее, хотя в рассматриваемой работе убедительно показана взаимосвязь между снижением смертности и продолжительным лечением симвастатином, вопросы безопасности авторы исследования оставили в стороне. В этом плане заслуживает внимания работа Molgaard и соавт. (1999), которые представили данные о 45 больных с высоким коронарным риском, которые в течение десяти лет принимали симвастатин. Начальная доза препарата составляла 20 мг в день; 50% больных нуждались в увеличении суточной дозы сивмастатина до 40 мг в день. В течение всего периода наблюдения уровень общего холестерина был ниже исходного на 34-42%, уровень холестерина ЛПНП был ниже исходного на 7-11%. Показатель холестерина ЛПВП2 в течение первых шести лет превышал исходный уровень на 9-25%, далее он снизился; ЛПВП3 был постоянно выше исходного уровня (на 3-13%). Триглицериды крови весьма умеренно повышались в последние пять лет. Особое внимание уделялось показателям функций печени, мышц. Уровень креатинкиназы и АСТ был в пределах исходного. Уровень АЛТ умеренно и недостоверно повышался в последние пять лет лечения, в целом оставаясь в пределах нормы.
Клиническая переносимость симвастатина была хорошей. Только у четырех пациентов в первые шесть месяцев наблюдения отмечалось вздутие живота и запоры, которые далее спонтанно прошли. Других побочных действий авторы не наблюдали.
Таким образом, с учетом результатов предыдущего исследования, что длительное лечение симвастатином (семь–десять лет) можно считать эффективным, безопасным и хорошо переносимым.
Особо благоприятное влияние любых эффективных мер по нормализации уровня атерогенных липидов крови на углеводный обмен известно давно. Дело в том, что наличие сахарного диабета у больных с документированной ИБС существенно увеличивает риск развития серьезных осложнений и смерти, а статины, в частности симвастатин, оказывают тем более выраженный терапевтический эффект, чем выше риск серьезных осложнений. Таково общее представление об эффективности статинов, и особенно симвастатина, сложившееся в последние годы после углубленного анализа крупных исследований, посвященных статинам (Pyorala и соавт., 1997). Так, в частности, при лечении симвастатином больных сахарным диабетом II типа (с высоким уровнем ХС>6,25 ммоль/л) отмечалось большее снижение риска серьезных осложнений (соответственно p=0,07 и p=0,02). Аналогичная закономерность наблюдается также при нормо-, гипертриглицеридемии (p<0,01 и p<0,001). Инциденты серьезных кардиоваскулярных происшествий (летальный исход, нефатальный инфаркт миокарда, необходимость в реваскуляризации), отмеченные в ходе Скандинавского исследования 4S, были в 1,7 раза выше у больных с сопутствующим инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНЗСД) из группы плацебо по сравнению с такими же пациентами, лечившимися симвастатином (Pyorala и соавт., 1997). Это преимущество у больных ИНЗСД, принимавших участие в Скандинавском исследовании, было подтверждено Hoffner и соавт., (1997), которые проанализировали результаты Скандинавского исследования с учетом разделения всей когорты больных на следующие подгруппы: с нормальным уровнем гликемии натощак (<110 мг/дл), с нарушенной толерантностью к глюкозе (110-125 мг/дл натощак) и с сахарным диабетом (уровень глюкозы крови Ё126 мг/дл натощак), по классификации американской ассоциации диабетологов, 1997.
Частота серьезных клинических инцидентов у больных группы плацебо возрастала по мере нарастания гликемии натощак — с 26,2% у нормогликемиков до 37,5% у лиц с сахарным диабетом (прирост в 1,44 раза). Необходимость в операции реваскуляризации, показатель общей смертности у больных группы плацебо с сахарным диабетом по сравнению с нормогликемическими больными возрастали в 1,3 и 1,57 раза. В то же время в подгруппах больных с разным уровнем гликемии, лечившихся симвастатином, разница в частоте конечных точек сглаживалась и, главное, была достоверно ниже, чем в соответствующих подгруппах больных группы плацебо. Более того, выраженность терапевтического эффекта была выше в подгруппах с нарушенной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом, ниже — среди пациентов с нормогликемией.
Новой главой в изучении эффективности статинов, расширяющей клиническое применение препарата, стало известие о плеотропных эффектах статинов. Плеотропными называются клинические эффекты, не связанные с основным механизмом действия, или, иначе, с основным назначением данного лекарства. Например, антиагрегационный эффект аспирина является плеотропным, поскольку основное назначение аспирина — противовоспалительный эффект. У статинов плеотропными являются клинические эффекты, не связанные с гиполипидемическим действием.
В
таблице представлен предельно краткий перечень известных на сегодняшний день плеотропных эффектов статинов. Почти все приведенные эффекты характерны для симвастатина. Многие их этих свойств являются общими для всех статинов, хотя и существуют индивидуальные различия как в числе плеотропных эффектов, так и в степени их выраженности. Некоторые свойства обусловлены и гиполипидемическим и плеотропным механизмами действия статинов.Наиболее изучены свойства симвастатина, позволяющие в первую очередь нормализовать нарушения функции эндотелия при атеросклерозе и факторах риска. Этот, а также антиишемический, антитромбогенный, антипролиферативный (по отношению к гладкомышечным клеткам), антихолелитиазный эффекты симвастатина установлены в ходе экспериментальных и лабораторных исследований, а также по результатам клинических рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований.
Другие эффекты, перечисленные в таблице (антиаритмический, уменьшение гипертрофии левого желудочка, тенденция к уменьшению случаев рака, предотвращение болезни Альцгеймера и мозговых сосудистых деменций, способность уменьшать частоту переломов костей), выявлены при анализе популяционных исследований, в ходе которых сопоставлялась частота указанных выше синдромов и нозологий у больных, получавших и не получавших симвастатин в стандартизированных группах в течение нескольких лет. В некоторых исследованиях выделялись группы, получавшие другие гиполипидемические средства (фибраты, никотиновую кислоту), но их применение не приводило к результатам, наблюдавшимся у лиц, принимавших статины.
Таким образом, за короткий период после признания клинической эффективности и безопасности симвастатина и других статинов выявлены их новые терапевтические свойства. Это не только расширяет наши знания о статинах, но и позволяет надеяться на то, что со временем будут открыты новые свойства этих препаратов, дающие возможность еще больше повысить эффективность лечения больных ИБС.
| Эффекты | Механизм | |
| Липи- дный |
Нелипи- дный |
|
| Влияние на эндотелий: | ||
| Сохранение/ восстановление барьерной функции | - | + |
| Сосудорасширяющий ( синтеза NOSЃNOвазодилятация) | + | + |
| Антиишемический (миокард) | + | + |
| Антитромботический агрегации тромбогенности фибринолиза | + | + |
| Антипролиферативный на ГМК | - | + |
| Противовоспалительный | - | + |
| Антиаритмический | + | + |
| Уменьшение гипертрофии ЛЖ | - | + |
| Тенденция к снижению онкогенности | + | + |
| Предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых изменений | + | + |
| Иммунодепрессивный | - | + |
| Предотвращение остеопороза, переломов костей | - | + |
| Снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней | + | + |
