Роль омега-3 ненасыщенных кислот в профилактике и лечении различных заболеваний

Часть 1

Через несколько лет мы будем праздновать 100-летие открытия биохимиками Evans и Burr незаменимых жирных кислот. В 1929 г. они обнаружили, что у млекопитающих нет ферментов, образующих двойные связи в n-3 и n-6 позиции углеродной цепи жирных кислот. Когда в конце Второй мировой войны США вторглись в Японию, США разместили в Японии оккупационные войска. Многие традиционные японские продукты были заменены продуктами повседневного американского рациона. Вскоре после этого японцы стали чаще страдать от простудных заболеваний, связанных с нехваткой омега-3 жирных кислот. Также снизилась физическая выносливость, все больше людей стало страдать от синдрома хронической усталости, депрессии, боли в суставах и запоров [1, 2].

Омега-3 (ω-3) — группа ненасыщенных жирных кислот, в которую входят 11 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), три из которых (α-линолевая кислота (AЛК), эйкозапентаеновая кислота (EПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК)) являются незаменимыми, они не воспроизводятся в организме в необходимом объеме, а при их недостатке возникают разнообразные биохимические и физиологические нарушения. Хотя ω-3 ПНЖК были известны как необходимые компоненты для нормального роста еще с 1930 г., осознание их полной важности для здоровья пришло только в последние несколько лет. Недавно новые технологии явили свету этил-этерифицированные ω-3 ПНЖК, такие как E-EПК и комбинации E-EПК и E-ДГК. Они привлекли внимание как высокоочищенные и более эффективные, чем традиционные ω-3 ПНЖК [3].

Полезные эффекты для сердечно-сосудистой системы стали хорошо известны в 1970 годах, после исследований, проведенных учеными. Испытуемые в ходе исследования потребляли большое количество жиров из морепродуктов с целью выявления их негативного влияния на здоровье, но фактически не было выявлено ни одного кардиоваскулярного заболевания. Высокий уровень ω-3 ПНЖК, широко потребляемых эскимосами, позволяет снизить концентрацию «плохих» жиров, которые являются основными причинами повышенного артериального давления, атеросклероза, инфарктов, инсультов и многих других заболеваний [4].

В масштабных эпидемиологических исследованиях была показана отчетливая связь между повышенным содержанием липидов в крови и уровнем смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Доказана прямая связь между уровнем заболеваемости и смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) и потреблением морепродуктов, содержащих в большом количестве ω-3 ПНЖК. Так, у жителей Средиземноморья, Гренландии, Японии, где рыба и морепродукты, содержащие ω-3 ПНЖК, являются основным источником питания населения, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний гораздо ниже, чем в других странах Европы и Америки [5]. Омега-3 ПНЖК, помимо влияния на липидный обмен, обладают способностью препятствовать развитию воспаления, образования тромбов, нарушений сердечного ритма. К настоящему времени получено большое число доказательств эффективности применения ω-3 ПНЖК для профилактики и лечения атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний [6].

8 сентября 2004 г. Управление по контролю за качеством лекарственных средств и пищевых продуктов США (Food and Drug Administration, FDA) официально признало эффективность ω-3 ПНЖК и заявило, что «неокончательные, но вполне обоснованные исследования показывают, что потребление EПК и ДГК жирных кислот уменьшает риск коронарной болезни сердца». В настоящее время практически все официальные учреждения здравоохранения согласны с полезными свойствами ω-3 ПНЖК, и не только связанными с кардиоваскулярными заболеваниями, но и многими другими. Позже выяснилось, что ω-3 ПНЖК, наряду с гиполипидемическим эффектом, оказывают гипокоагуляционное, антиагрегантное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие [7]. В 2017 г. учеными из Массачусетского госпиталя был проведен эксперимент, в ходе которого было отмечено, что кислоты на 50% снижают уровень воспаления и окислительного стресса, спровоцированных вдыханием загрязненного воздуха.

Фармакология полиненасыщенных жирных кислот класса ω-3

Полиненасыщенные жωирные кислоты подразделяют на 4 класса: ω-3, ω-6, ω-7 и ω-9. Такое деление на классы основано на положении первой двойной связи по отношению к углероду концевой метильной группы. Основными функциями ПНЖК являются их участие в формировании фосфолипидов клеточных мембран и синтез эйкозаноидов (биологически активных веществ — тканевых гормонов): простациклинов (ПЦ), простагландинов (ПГ), лейкотриенов (ЛТ) и тромбоксанов (ТК). Эти вещества играют активную роль в регуляции функций всего организма, особенно сердечно-сосудистой системы. Для понимания механизма действия ПНЖК практический интерес для клинициста представляют два класса полиненасыщенных жирных кислот — ω-3 ПНЖК и ω-6 ПНЖК. Ключевым представителем жирных кислот класса ω-6 является арахидоновая кислота (АК). АК входит в состав фосфолипидов клеточных мембран тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Свободная АК быстро метаболизируется, превращаясь в простагландины и тромбоксаны. Существует два основных пути метаболизма АК — циклооксигеназный и липооксигеназный. Циклооксигеназный путь метаболизма АК приводит к образованию простагландинов и тромбоксана A2, липооксигеназный — к образованию лейкотриенов. АК поступает в организм частично с пищей (растительными маслами), частично синтезируется организмом, что обеспечивает ее постоянное присутствие в организме человека. При недостаточном поступлении в организм ω-3 ПНЖК, АК вступает в конкурентный синтез эйкозаноидов (рис. 1).

Функциональные свойства эйкозаноидов, синтезируемых из ω-6 (АК) и из ω-3 ПНЖК, противоположны (рис. 2). Так, образующийся из ω-3 ПНЖК простациклин 3 (ПЦ3) оказывает вазодилатирующий эффект и снижает артериальное давление. Простациклин 2 (ПЦ2), синтезируемый из ω-6, напротив, вызывает вазоконстрикцию. Различные эффекты были установлены и в отношении тромбоксанов. Показано, что из ω-3 ПНЖК синтезируется тромбоксан 3 (ТК3), который оказывает выраженный антиагрегационный эффект. Синтезируемый из ω-6 тромбоксан 2 (ТК2), наоборот, активирует агрегацию тромбоцитов. Подобные различия выявлены и в синтезе ЛТ. Лейкотриен 5-й серии (ЛТ5), синтезируемый из ω-3 ПНЖК, оказывает выраженный противовоспалительный эффект, в то время как лейкотриен 4-й серии (ЛТ4), синтезируемый из ω-6 ЭПЖК, не влияет на процессы воспаления, а в некоторых случаях даже потенцирует развитие воспалительных реакций [8, 9].

Конкуренция между арахидоновой кислотой и ω-3 ПНЖК на цикло­оксигеназно-липооксигеназ­ном уровне проявляется модификацией спектра ПГ и ЛТ:

• уменьшается продукция метаболитов простагландина Е₂ (ПГЕ₂);
• снижается уровень тромбоксана А₂ — мощного вазоконстриктора и активатора агрегации тромбоцитов;
• уменьшается образование ЛТВ₄, индуктора воспаления, хемотаксиса и адгезии лейкоцитов;
• увеличивается концентрация в плазме тромбоксана А₃, слабого вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов;
• повышается уровень содержания простациклина I₃ (ПГI₃), что при отсутствии снижения простациклина I₂ (ПГI₂) приводит к увеличению концентрации общего простациклина. ПГI₂ и ПГI₃ являются активными вазодилататорами и подавляют агрегацию тромбоцитов;
• возрастает концентрация ЛТВ₅, слабого противовоспалительного агента и фактора хемотаксиса.

Гиполипидемическое действие ω-3 ПНЖК заключается в подавлении синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), в улучшении их клиренса и увеличении экскреции желчи. У больных с нарушениями липидного обмена положительный эффект наблюдается прежде всего при дислипидопротеидемиях IIБ и V типов. У таких больных уменьшается содержание триглицеридов, липопротеидов очень низкой и низкой плотности, повышается уровень липопротеидов высокой плотности.

В последнее время слышится много нелестных слов в адрес арахидоновой кислоты. По-видимому, необходимо привести и несколько аргументов в защиту этого вещества. АК — незаменимая кислота, необходимая для функционирования организма. Ее метаболиты выполняют важные регуляторные функции, поскольку в условиях здоровья наиболее важными являются поддержание тонуса мускулатуры, сохранение целостности сосудов, предотвращение кровоточивости при травмах. Среди метаболитов АК преобладают вещества, обладающие бронхо- и вазоконстрикторными свойствами (ПГF_2α, ЛТ 4-го класса), индукторы агрегации форменных элементов крови (ТКА₂). А продуктов, обладающих противовоспалительными свойствами (ПГI₂, ПГЕ), в общем объеме метаболитов относительно немного. В условиях здоровья, когда избыточные вазоконстрикция и бронхоконстрикция не предусмотрены, нет необходимости и в избытке вазо- и бронходилататоров. В условиях болезни эта неспецифическая компенсаторно-приспособительная реакция может трансформироваться в патологическую. Гиперпродукция констрикторных факторов, активаторов тромбоагрегации уже приобретает клиническую значимость и требует коррекции. Таким образом, в условиях болезни человеку более необходимы метаболиты ЭПК, так как среди них преобладают вещества, обладающие спазмолитическими и ингибирующими агрегацию тромбоцитов свойствами.

Таким образом, эйкозаноиды, синтезируемые из ω-3 ПНЖК, обладают противовоспалительным и антитромботическим действием, способностью регулировать тонус сосудов (в противоположность метаболитам из ω-6 ПНЖК).

Механизмы действия ω-3 ПНЖК [10]:

• подавление синтеза провоспалительных эйкозаноидов (простагландинов 2-й серии, лейкотриенов 4-й серии) из АК;
• активизация синтеза противовоспалительных эйкозаноидов (простагландинов 3-й серии, лейкотриенов 5-й серии);
• уменьшение выработки фактора агрегации тромбоцитов, фактора некроза опухоли и интерлейкина-1;
• подавление влияния на фактор роста эритроцитов (PDGF), уменьшение агрегации эритроцитов, стимуляция расслабления эндотелиальных клеток стенок кровяных сосудов;
• нормализация липидного обмена:
• снижение уровня триглицеридов и ЛПОНП в плазме крови;
• подавление синтеза ТГ и аполипопротеина в печени;
• активизация выведения печенью и периферическими тканями из кровотока ЛПОНП;
• увеличение экскреции желчных кислот кишечником;
• повышение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Широкий спектр механизмов действия обеспечивает клинико-фармакологи­ческие эффекты ω-3 ПНЖК [11]:

• гипохолестеринемический;
• гипотриглицеридемический;
• антиатерогенный;
• антитромбогенный;
• вазодилатирующий (гипотензивный);
• противовоспалительный;
• антиаритмический;
• кардиопротективный.

Клиническое применение ω-3 ПНЖК

Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний и ω-3 ПНЖК

Важным аспектом является влияние ω-3 ПНЖК на тромбообразование и спазм сосудов. За счет конкурентного взаимодействия с арахидоновой кислотой происходит снижение продукции тромбоксана А2, что тормозит процессы тромбогенеза. Повышение уровня тканевого активатора плазминогена способствует увеличению фибринолитической активности крови. Изменение текучести мембраны способствует повышению пластичности эритроцитов, снижению агрегационной способности тромбоцитов и улучшению реологических свойств крови. Все вышеперечисленное, а также антикоагулянтный эффект приводят к снижению риска тромбообразования.

Влияние на сосуды проявляется улучшением эндотелиальной функции, повышением высвобождения эндотелийзависимого фактора расслабления, увеличением образования вазодилатационного простациклина. Указанные эффекты сопровождались снижением мышечного тонуса сосудов и подавлением действия прессорных нейропептидов.

Уменьшение продукции провоспалительного лейкотриена В4 под влиянием ω-3 ПНЖК способствует противовоспалительному эффекту, при этом наблюдается изменение активности протеинкиназы С, характера Т- и В-клеточного ответа. Противовоспалительное действие дополняется влиянием ω-3 ПНЖК на секрецию лимфокинов и клеточную пролиферацию, а также торможением образования свободных радикалов и перекисного окисления липидов.

Влияние ω-3 ПНЖК на липидный обмен проявляется снижением синтеза триглицеридов и аполипопротеина В в печени, удалением из кровотока ЛПОНП. Кроме того, опосредованное снижение ЛПОНП и повышение уровня ЛПВП достигается за счет увеличения экскреции желчных кислот.

Большинство благоприятных эффектов ω-3 ПНЖК были подтверждены в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у кардиологических больных [12–15]: уменьшение на 29% всех случаев смертности и на 27% — случаев фатального инфаркта миокарда; отмечено снижение кардиальной смертности на 50%, нефатального инфаркта миокарда — на 48% (Indian Experiment of Infarct Survival). Одним из авторитетных клинических исследований эффективности ω-3 с самой многочисленной выборкой пациентов после перенесенного инфаркта миокарда (11 324 человека) является европейское рандомизированное плацебо-контролируемое исследование — «GISSI-Prevenzione trial», показавшее достоверное снижение смертности в группе пациентов, которые принимали капсулы 850 мг ω-3 ПНЖК в комбинации с 300 мг витамина Е. Снижение общей смертности на 20%, сердечно-сосудистой смертности и смертности от ИБС — соответственно на 30% и 32%, нефатального инфаркта миокарда и нефатального мозгового инсульта — на 16%. При этом риск внезапной смерти снизился на 45% (GISSI Prevenzione).

Клинический эффект применения ω-3 ПНЖК был зафиксирован уже после 3–4 месяцев лечения и нарастал при длительном применении. Детальный анализ показал, что положительный эффект препарата был в основном связан с уменьшением случаев внезапной смерти. В этом плане, по заключению Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), ω-3 ПНЖК обладают наиболее выраженным влиянием на относительный риск смерти и внезапной сердечной смерти среди других препаратов, используемых в кардиологической практике (включая ингибиторы АПФ, статины, антиагреганты и др.) и не относящихся к антиаритмическим. Высокоочищенные ω-3 ПНЖК занимают особую нишу среди средств вторичной профилактики у постинфарктных больных. Они являются единственными препаратами, напрямую влияющими на электрическую нестабильность миокарда. По современным представлениям, механизм антиаритмического действия ω-3 ПНЖК заключается в молекулярно-специфическом подавлении трансмембранных каналов, что приводит к удлинению неактивной фазы и повышению в кардиомиоцитах пороговых уровней деполяризации. Это способствует стабилизации электрической активности всех сократительных клеток миокарда и, в свою очередь, ведет к уменьшению склонности к образованию и распространению желудочковой тахикардии [16].

Благодаря выраженному влиянию в отношении внезапной смерти высокоочищенные ω-3 ПНЖК занимают особую нишу среди средств вторичной профилактики у постинфарктных больных. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование «The Lyon Diet Heart Study», включавшее 4233 обследованных, было прекращено в связи с очевидным эффектом: у лиц, которые получали диету, содержащую в рационе повышенное количество ПНЖК, частота внезапной коронарной смерти снизилась на 59% по сравнению с контрольной группой [17].

Можно полагать, что благоприятное влияние ω-3 ПНЖК на биоэлектрическую функцию миокарда может быть реализовано не только у лиц с высоким коронарным риском и у больных, перенесших инфаркт миокарда. Следует считать, что этот лечебный эффект может реализоваться и у других групп больных с высоким риском внезапной сердечной смерти и без ИБС. Это прежде всего больные с дилатацией сердца без выраженной ишемии (дилатационная кардиомиопатия, пороки сердца с дилатацией полостей и т. п.), а также больные со сниженной насосной функцией сердца (ФВ < 40%) и проявлениями сердечной недостаточности, у которых наблюдается электрическая нестабильность (экстрасистолия высоких градаций, пароксизмальная тахиаритмия).

Уникальные антиаритмические свойства ω-3 ПНЖК делают целесообразным их использование для профилактики внезапной сердечной смерти у лиц без ИБС (в частности, при гипертрофической кардиомиопатии, алкогольной кардиомиопатии) и в целом при аритмическом синдроме без ИБС. Во всяком случае, исследования в этом направлении представляются весьма перспективными. В последнее время появились работы, в которых ω-3 ПНЖК использовались для восстановления нормальной вариабельности сердечного ритма, поскольку нарушения его вариабельности являются предикторами пароксизмальных тахикардий и внезапной смерти [3].

Американская ассоциация сердца (American Heart Association, AHA) в рекомендациях по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (2003 г.) указывает на необходимость употребления в пищу рыбы (жирных сортов) не менее 2 раз в неделю или, в качестве удобной альтернативы, — ежедневный прием 500 мг ω-3 ПНЖК (в сочетании ЭПК + ДГК).

Использование ω-3 ПНЖК в профилактике и лечении артериальной гипертензии и ее осложнений

По данным российских исследователей, включение в диету пациентов с артериальной гипертензией ω-3 ПНЖК уже через месяц приводило к достоверному снижению как систолического, так и диастолического артериального давления. Вазодилатационный эффект ПНЖК особенно был выражен при дисциркуляторной энцефалопатии, обусловленной артериальной гипертензией. После курсового применения ω-3 ПНЖК отмечено уменьшение «мозаичности» мозгового кровотока, нормализация кровообращения на уровне микроциркуляторного русла [18].

Применение ω-3 ПНЖК для лечения лиц с гипертриглицеридемией

Применение ω-3 ПНЖК для лечения лиц с гипертриглицеридемией (изолированной и/или сочетанной) описано в литературе [19]. Как известно, гипертриглицеридемия (более 2,3 ммоль/л) является независимым фактором риска развития ИБС. Феномен гипертриглицеридемии сопутствует зачастую сахарному диабету 2 типа, ожирению, метаболическому синдрому, некоторым дислипидемиям, в том числе при хроническом заболевании почек. Учитывая благоприятный спектр влияния ω-3 ПНЖК на липидный обмен, можно ожидать положительный эффект их применения у данной категории больных в отношении всех проявлений атеросклероза — коронарных, церебральных, периферических. Возможным объяснением повышения уровня ЛПВП под влиянием ПНЖК ω-3 считают снижение под действием ПНЖК образования крупных ЛПОНП и увеличение менее атерогенных мелких липопротеидов, которые быстрее переходят в ЛПНП, а также повышение экскреции стеролов и желчных кислот с калом. Предполагают также, что ПНЖК модифицируют ЛПВП, влияя на текучесть их липидов и на движение холестерина внутрь этих частиц, в результате чего облегчается удаление холестерина из клетки и реализуется антиатерогенный эффект [20].

Возможными механизмами гипотриглицеридемического действия могут быть снижение (более чем на 50%) синтеза хиломикронов в кишечнике, облегчение контакта ненасыщенных хиломикронов с липопротеинлипазой, снижение синтеза ТГ в печени. Установлено также, что ω-3 ПНЖК связываются с факторами транскрипции генов PPAR (peroxisome proliferato-activated receptor), активирующего окисление жирных кислот, и SREBP (sterol regulatory element binding protein), регулирующего пути синтеза ТГ, активируя их, снижая синтез и усиливая катаболизм жирных кислот. В результате снижается синтез ТГ и выход ЛПОНП из печени в кровоток [21, 22].

Известно уже более 70 плацебо-контролируемых исследований, в которых использовалась комбинация ЭПК и ДГК в количестве от 1 до 7 г в день в течение длительного периода (от 2 недель и более). Гиполипидемический эффект был продемонстрирован у 25% пациентов с нормальным уровнем липидов в крови и у 28% пациентов с гиперлипидемией. В рекомендациях 2003 г. Американской ассоциации сердца подчеркивается необходимость приема 1 г ω-3 ПНЖК в виде капсул или 2–4 г рыбьего жира [23].

Метаболический синдром

Метаболический синдром характеризуется наличием трех и более факторов риска, таких как абдоминальное ожирение, повышение артериального давления, резистентность к инсулину, увеличение уровня ТГ в крови, снижение толерантности к глюкозе. Клинические исследования показали, что при метаболическом синдроме прием ω-3 ПНЖК (ЭПК + ДГК) способствует снижению резистентности к инсулину, уровня общего холестерина (ОХ) и соотношения ОХ/ЛПВП. Кроме того, ω-3 ПНЖК (ЭПК + ДГК) снижают артериальное давление у больных артериальной гипертензией (уровень АД > 140/90 мм рт. ст.). Гиполипидемический эффект ω-3 ПНЖК проявляется в основном в снижении уровня ТГ, при этом концентрация холестерина изменяется незначительно. Вместе с тем имеются клинические данные о некотором увеличении ЛПНП на 1–3% на фоне приема ω-3 ПНЖК. Существенного влияния ω-3 ПНЖК на уровень холестерина не обнаружено, поэтому пациентам со смешанной гиперлипидемией целесообразно проводить комбинированную терапию, сочетая ω-3 ПНЖК со статинами. Таким образом, назначение ω-3 ПНЖК пациентам с метаболическим синдромом оказывает позитивный клинический эффект, который проявляется в снижении толерантности к глюкозе и резистентности к инсулину, нормализации уровня ТГ, повышении содержания ЛПВП, снижении артериального давления. Другим важным фактором в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у больных с метаболическим синдромом является способность ω-3 ПНЖК снижать уровень С-реактивного белка и провоспалительных эйкозаноидов, уменьшая тем самым выраженность воспалительных реакций [24].

Профилактика и лечение сахарного диабета

В связи с тем, что ω-3 ПНЖК увеличивают текучесть клеточных мембран, повышая тем самым чувствительность тканей к инсулину, и являются субстратом для выработки простагландинов, способствующих увеличению числа инсулиновых рецепторов, их используют в профилактике и лечении сахарного диабета как 1, так и 2 типов. Доказано, что потребление продуктов, богатых ω-3 ПНЖК (в частности, печени трески), на первом году жизни значительно снижает риск возникновения заболевания (относительный риск 0,74). Эти данные были получены на основании исследования 545 детей, страдающих сахарным диабетом 1 типа, 1668 здоровых детей составили группу контроля [25].

Бронхиальная астма и хронические обструктивные заболевания легких

При бронхиальной астме и хронических обструктивных заболеваниях легких (ХОЗЛ) ω-3 ПНЖК благодаря конкурентным отношениям с арахидоновой кислотой (повышение продукции простагландинов, торможение активности провоспалительных лейкотриенов) оказывают бронходилатирующий эффект, уменьшают отек слизистой, способствуют разжижению и лучшему отхождению мокроты. Включение ω-3 ПНЖК в состав комплексной терапии больных с ХОЗЛ обеспечивало более выраженный и более стабильный клинический эффект, особенно у детей, способствовало уменьшению нагрузки кортикостероидными и адреномиметическими препаратами [26].

Окончание статьи читайте в следующем номере.

Е. Ю. Плотникова¹, доктор медицинских наук, профессор
М. Н. Синькова, кандидат медицинских наук
Л. К. Исаков, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ВО КемГМУ МЗ РФ, Кемерово

¹ Контактная информация: eka-pl@rambler.ru

Роль омега-3 ненасыщенных кислот в профилактике и лечении различных заболеваний (часть 1)/ Е. Ю. Плотникова, М. Н. Синькова, Л. К. Исаков
Для цитирования:  Лечащий врач № 7/2018; Номера страниц в выпуске: 63-67
Теги: полиненасыщенные липиды, соотношение, питание, сердечно-сосудистые заболевания, профилактика