Оценка динамики функционального состояния пациентов в остром периоде мозгового инсульта на фоне терапии цитиколином

При развитии у человека такого тяжелого состояния, как острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), перед врачами встает задача интегративного осмысления ряда медико-биологических процессов, происходящих в организме пациента. В большинстве случаев специалисты ориентированы на «базовые пункты» восстановления пациента после инсульта: витальные функции, динамика двигательного дефицита, когнитивные нарушения. Безусловно, эти позиции являются во многом определяющими в формировании стратегии лечения и реабилитации, уточнении прогноза у пациента. Однако мы не должны забывать об основах, создающих предпосылки для положительной (или отрицательной) динамики состояния больного, перенесшего инсульт. Речь идет о так называемых функциональных системах (ФС), которые обеспечивают гомеостаз и адаптацию организма на разных уровнях организации: метаболическом, гомеостатическом, поведенческом, психическом и социальном. В этой работе мы делаем попытку оценить динамику состояния пациентов, перенесших ОНМК, не только через призму оценки неврологического статуса (двигательный дефицит, когнитивные нарушения), но и проанализировать уровень напряженности функциональных систем, статус которых, по нашему мнению, имеет очень важное прогностическое значение, и, что не менее важно, их основные показатели дают возможность объективно трактовать эффективность проводимой терапии, в частности, использования нейропротекторов у больных в остром периоде ОНМК.

Нам представляется любопытным соотнесение с упомянутыми выше уровнями организации процессов, проходящих в организме при развитии ишемического инсульта (ИИ), с оценкой полученных результатов исследования в соответствии с теорией о ФС.

Следует отметить, что компенсаторно-приспособительные механизмы в организме реализуются главным образом деятельностью надсегментарных структур вегетативной нервной системы (ВНС), преимущественно через сегментарные аппараты: в результате функционирования парасимпатических структур создаются устойчивые состояния органов и гомеостаз, а симпатическая часть изменяет эти состояния применительно к выполняемой функции. Согласно современным представлениям, ВНС принимает ведущее участие в формировании адаптационных реакций в ответ на непрерывно меняющиеся условия внешней и внутренней среды в норме и патологии.

На сегодняшний день имеется большое количество работ, свидетельствующих о ведущей роли ВНС в механизмах симптомообразования, патогенеза и компенсации при целом ряде органических и функциональных заболеваний организма [6, 16]. В большинстве случаев течение и исход многих патологических состояний зависят именно от адекватности ведущих механизмов вегетативного гомеостаза (BГ). Очевидно, это в полной мере касается течения и исхода мозгового инсульта (МИ).

На практике врачи сталкиваются с проблемой объективизации данных в диагностике состояний вегетативного гомеостаза. На сегодняшний день чувствительная методика исследования вариабельности сердечного ритма (ВСР) позволяет неинвазивно и безболезненно диагностировать расстройства вегетативной нервной системы, обеспечивая индивидуальный подход к каждому пациенту.

Вместе с тем значимость дезадаптационных процессов, в частности проблема роли ВГ в развитии и течении МИ, остается малоисследованной, что диктует необходимость изучения функционального состояния ВНС при ОНМК.

Оценка функциональных характеристик ВНС в настоящее времени проводится на различных методических уровнях. В современных условиях совершенно обоснованно рекомендована и используется оценка реакции синусового узла как наиболее адекватного индикатора вегетативного обеспечения организма (BOO) и резерва адаптации на уровне сердечно-сосудистой системы (ССС) и организма в целом, методом кардиоинтервалографии (КИГ). Ценность КИГ заключается в непосредственной оценке вегетокардиальных реакций при воздействии различных стрессовых факторов. На базе КИГ ассоциируется в полном объеме оценка деятельности высших вегетативных центров и реализация их активности на вегетокардиальном уровне в частности и организма в целом [1, 5, 6]. Исходя из данных предпосылок в настоящем исследовании для оценки функционального состояния ВНС использовался метод КИГ.

Целью настоящего исследования явилось изучение функционального состояния ведущих адаптационных механизмов и данных неврологического статуса у пациентов в остром периоде МИ по данным исследования вегетативных показателей на фоне терапии цитиколином.

Материал и методы исследования

Обследовано 55 пациентов в остром периоде ишемического МИ в каротидном бассейне. Возраст пациентов варьировал от 42 до 82 лет (средний возраст 64,6 ± 13,0 лет), среди них было 26 женщин и 29 мужчин (табл. 1). Важным представляется включение в группу обследованных лиц пациентов без нарушений сердечного ритма, так как это могло повлиять на результаты оценки показателей вегетативного гомеостаза.

Все пациенты были разделены на две группы: 1-ю (основную) группу составили 35 человек, получающие базисную терапию (профилактика и лечение отека мозга, гемодилюция, коррекция нарушений витальных функций и гемостаза, преду­преждение осложнений) и цитиколин (препарат Цераксон®) в дозе 2000 мг в сутки внутривенно капельно в течение 5 суток с дальнейшим переходом на прием пероральной формы в дозе 1000 мг/сут в течение 20 дней; 2-ю группу — 20 пациентов, получавших базисную терапию, без цитиколина. Сравнительный анализ эффективности терапии цитиколином проводили по темпам восстановления нарушенного сознания, регресса общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, с использованием клинико-неврологического анализа (оценка по шкале NIHSS, Бартеля, Ранкина). Для оценки функционального состояния ВНС использовался метод КИГ. Рассчитывали следующие показатели: Мо — мода — наиболее часто встречающиеся значения КИГ, характеризующие нейрогуморальный (НГ) канал регуляции и уровни функционирования систем; АМо — амплитуда моды — число наиболее часто встречающихся значений продолжительности кардиоинтервалов (в %) к общему числу интервалов в массиве, отражает влияние симпатоадреналового (СА) звена на синусовый узел; ВР (вариационный размах) — разность между максимальным и минимальным значениями длительности интервалов R-R в данном массиве кардиоциклов, отражает уровень активности парасимпатического (ПС) звена ВНС; ИН (индекс напряжения) — отражает степень централизации управления сердечным ритмом. Тестирование по шкалам и КИГ проводили дважды: при поступлении (в течение суток) и при выписке больного (на 21-е сутки лечения). Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета прикладных программ Excel.

Результаты исследования

Результаты исследования активности ведущих механизмов ВНС (СА, ПС и НГ) у больных с ИИ в динамике заболевания представлены на рис. 1–4.

На фоне терапии цитиколином на 21-е сутки наблюдается увеличение Мо на 3,2%, в группе контроля к концу лечения Мо снижается на 7,7%.

АМо в основной группе снижается на 3,3%, в группе контроля к концу лечения возрастает на 14,5%.

На фоне терапии цитиколином на 21-е сутки ВР возрастает на 31,8%, в группе контроля к концу лечения ВР незначительно снижается на 2%.

На фоне терапии цитиколином ИН снижается на 13,7%, в группе контроля к концу лечения ИН возрастает на 109,4%.

Результаты исследования в целом свидетельствуют о наличии фазовой преемственности смены активности ведущих механизмов ВНС в динамике течения МИ. Выявленная тенденция в полной мере согласуется с клинико-экспериментальными исследованиями Г. Селье о фазовой структуре стресса и указывает на соответствие динамики изменений ведущих механизмов ВНС закономерностям динамики ответной реакции организма на стресс. В 1-е сутки ишемического МИ вегетовисцеральные взаимоотношения на уровне ССС характеризуются преобладанием СА-механизмов. Это иллюстрирует повышение величины Амо как индикатора СА-напряженности. В последующем имеется тенденция к превалированию роли ПС- и НГ-механизмов в регуляции вегетативного тонуса. CA-напряжение характеризуется тенденцией к нивелированию.

Вместе с тем, как показывают результаты исследований, в двух исследуемых группах отмечается различная динамика изменений активности ведущих механизмов ВНС. В частности, в контрольной группе пациентов отмечается чрезвычайное напряжение СА-механизмов, которое возрастает к 21-му дню заболевания. Это наглядно иллюстрирует повышение величины Амо как индикатора СА-напряженности. Параллельно снижаются величины Мо и ВР, характеризующие активность НГ- и ПС-механизмов BOO. Все это в конечном итоге обусловливает повышение величины ИН, являющегося не только интегральным показателем напряжения адаптационных механизмов в системе BOO, но и характеризующего тяжесть состояния больных.

При анализе динамики клинического балла по шкале NIHSS было выявлено опережение восстановления нарушенных неврологических функций (более значимое снижение суммарного клинического балла) у больных, получавших цитиколин, по сравнению с контрольной группой. Разница баллов на 1-й и 21-й день исследования составила 5,22 ± 0,7 в основной группе и 2,0 ± 0,82 в группе контроля (р < 0,05).

В группе пациентов, получавших цитиколин, было отмечено значительно лучшее восстановление неврологического дефицита по шкале Бартеля. Разница баллов на 1-й и 21-й дни в группе пациентов, получавших Цераксон®, оказалась равной 30,71 ± 0,83, в контрольной группе — 12,4 ± 5,57 (р < 0,05).

Разница баллов по шкале Ранкина в основной группе составила 1,71 ± 0,29, в контрольной группе — 0,43 ± 0,12 (р < 0,05).

Следует подчеркнуть, что в целом оценка эффективности различных нейропротекторов при МИ базируется на оценке различных шкал (NIHSS, Бартеля, Ранкина, MMSE и другие). Нам показалось оправданным оценить эффекты цитиколина с точки зрения влияния на показатели не только неврологического статуса, но и вегетативного гомеостаза. Именно параметры состояния вегетативной системы могут служить своеобразным «маркером» функционального состояния организма, а показатели вариабельности ритма сердца в свою очередь — это маркеры вегетативного гомеостаза.

Цитиколин представляет собой мононуклеотид — цитидин 5’-дифосфохолин (CDP-холин) и состоит из двух биологически активных веществ — природных метаболитов цитидина и холина. Препарат сочетает в своем спектре действия нейромедиаторные и нейрометаболические эффекты.

Цитиколин как источник фосфатидилхолина участвует в репарации клеточных мембран, восстанавливая его уровень в нейронах, подвергнутых ишемии в экспериментах in vitro. Кроме того, было показано, что введение цитиколина в условиях ишемии восстанавливает уровни фосфолипида клеточной мембраны сфингомиелина и структурного фосфолипида внутренней мембраны митихондрий кардиолипина, разрушение которых происходит при участии активированной фосфолипазы А2 [8]. Цитиколин предотвращает активацию фермента, подавляя высвобождение арахидоновой кислоты — субстрата для действия фосфолипазы А2 [15]. Кроме того, цитиколин повышает концентрацию глутатиона и активность глутатионредуктазы, а также уровень АТФ в коре головного мозга и стриатуме, снижает интенсивность выброса возбуждающего нейротрансмиттера глутамата, что сопровождается уменьшением размера очага ишемии в мозге; показаны также антиапоптотические свойства препарата [9, 12, 13].

Многочисленные клинические исследования цитиколина доказали его эффективность в остром периоде инсульта, проведено довольно большое число клинических исследований, посвященных оценке действия цитиколина как на когнитивную сферу, так и на восстановление двигательной функции после ОНМК, при этом положительный эффект препарата на восстановление двигательных нарушений, вероятно, связан с его влиянием на процессы нейропластичности [11, 18–20].

В результате нашего исследования было выявлено, что на фоне терапии цитиколином отмечаются снижение выраженности и неврологического дефицита (по данным NIHSS) и значительные по своей динамике сдвиги показателей вегетативного гомеостаза, в частности, такие параметры, как ИН и ВР (табл. 2). Необходимо особо подчеркнуть, что динамика изменений состояния функциональных систем выглядит весьма существенной по сравнению с данными рутинных шкал Ранкина, Бартеля и NIHSS, что позволяет сделать вывод о широких возможностях оценки параметров вегетативного гомеостаза с точки зрения эффективности нейропротективной терапии. Учитывая последние данные, опубликованные в феврале 2017 г. Mahtab Roohi-Azizi с соавт., которые оценили положительные эффекты совместного использования цитиколина и антидепрессантов у больных с депрессией, нам кажется оправданным сделать вывод о существенном влиянии нейропротективной терапии не только на «классические позиции» при ОНМК — когнитивные и двигательные нарушения, но и на функциональные расстройства, имеющие значимость для оценки прогноза исходов заболевания у пациентов с инсультом [17].

Выводы

Применение цитиколина в остром периоде ишемического МИ в дозе 2000 мг в сутки внутривенно капельно c последующим использованием пероральной формы (1000 мг/сут) приводит к достоверному ускорению регресса неврологического дефицита по сравнению с контрольной группой.

Сопоставление динамики параметров КИГ в исследуемых группах выявило тенденцию к угнетению ПС- и НГ-механизмов и напряжение СА-механизмов в контрольной группе пациентов, не получавших цитиколин, что служит одним из критериев высокого риска неблагоприятного исхода заболевания.

На основе результатов исследований можно заключить, что в оценке степени напряженности адаптационно-компенсаторных возможностей организма и их резерва, в контролировании эффективности проводимой терапии, а также в прогнозировании течения и исхода при МИ эффективным способом является использование мониторинга состояния ВНС у больных. В частности, выявление адекватной фазовой преемственности в функциональных системах, например, показателей ВГ по данным КИГ, в виде смены активации СА на ПС-механизмы регуляции, служит объективным критерием благоприятного исхода заболевания. А отсутствие фазовой преемственности и обнаружение стартовой несостоятельности ПС- и НГ-механизмов служит одним из критериев высокого риска неблагоприятного исхода заболевания.

Полученные данные позволяют сделать заключение о возможности оценки эффективности нейропротективной терапии через призму состояния функциональных систем организма, которые в свою очередь можно анализировать с помощью объективного метода исследования вегетативного гомеостаза у пациентов с ОНМК.

Литература

1. Бабунц И. В., Мириджанян Э. М., Машаех Ю. А. Азбука анализа вариабельности сердечного ритма. Ставрополь, 2002.
2. Баевский P. M. и др. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе. М.: Наука, 1984.
3. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика / Под ред. А. М. Вейна. М., 2000.
4. Гусев Е. И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.
5. Михайлов В. М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода. 2-е изд. Иваново, 2002.
6. Рябыкина Г. В., Соболев А. В. Вариабельность ритма сердца. М., 2001.
7. Явелев И. С, Грацианский Н. А., Зуйков Ю. А. Вариабельность ритма сердца при острых коронарных синдромах: значение для оценки прогноза заболевания (часть первая) // Кардиология. 1997; 2: с. 61–69.
8. Adibhatla R. M., Hatcher J. F. Citicoline mechanisms and clinical efficacy in cerebral ischemia // J. Neurosci Res. 2002; 70: 133–139.
9. Adibhatla R. M., Hatcher J. F., Dempsey R. J. Effects of citicoline on phospholopid and glutathione levels in transient cerebral ischemia // Stroke. 2001; 32: 2376–2382.
10. Appel M. L., Berger R. D., Saul J. P. Beat-to-beat Variability of Cardiovascular Variables: Noise or music? // J. Am. Coll. Cardiol. 1989; 14: 1139–1148.
11. Davalos A., Castilo J. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials // Stroke. 2002; 33: 2850–2857.
12. Hurtado O., Moro M. A., Cardenas A. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport // Neurobiol Dis. 2005; 18: 336–345.
13. Krupinski J., Ferrer I. CDP-choline reduces pro-caspase and cleaved caspase-3 expression, nuclea DNA fragmentation, and specific PARP-cleaved products of caspase activation following middle cerebral artery occlusion in the rat // Neuropharmacology. 2002; 42: 846–854.
14. Lombardi F., Sandrone G., Pernpruner S. Et. Heart Rate Variability as an Index of Sympatovagal Interaction After Acute Myocardial Infarction // Am. J. Cardiol. 1987; 60: 1239–1245.
15. Rao A. M., Hatcher J. F. Does CDP-choline modulate phospholipase activities after transient forebrain ischemia // Brain Res. 2001; 893: 268–272.
16. Task Forse of the European Society of Cardiology and The North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart Rate Variability. Standarts of Measurements, Physiological Interpretation and Clinical Use // Circulation. 1996: 93: 1043–1065.
17. Mahtab Roohi-Azizi, Somaye Arabzadeh, Meysam Amidfar, Mohammad Reza Zarindast, Ali Talaei, Shahin Akhondzaden. Citicoline Combination Therapy for Major Depressive Disorders: a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial // Clinical Neuropharmacology. Vol. 40, № 1.
18. Secades J. J., Alvarez-Sabín J., Castillo J. et al. Citicoline for Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Formal Meta-analysis of Randomized, Double-Blind, and Placebo-Controlled Trials // J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016, Aug; 25 (8): 1984–1996.
19. Hazama T., Hasegawa T., Ueda S., Sakuma A. Evaluation of the effect of CDP-choline on poststroke hemiplegia employing a double-blind controlled trial. Assessed by a new rating scale for recovery in hemiplegia // Int. J. Neurosci. 1980; 11 (3): 211–225.
20. Ueda S., Hasegawa T., Ando K. et al. Evaluation of the pharmacological effect of CDP-choline injection in post-stroke hemiplegia. Double-blind comparative study using the Hemiplegia Function Test (12-grade evaluation method) // Strides of Medicine. 1994; 170: 297–314.

Э. З. Якупов, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО КГМУ МЗ РФ, Казань

Контактная информация: ed_yakupov@ mail.ru