Ишемический инсульт у девочки с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом (клиническое наблюдение)

Ишемический инсульт (ИИ) в настоящее время признан одной из ведущих причин инвалидизации и смертности взрослого населения. ИИ — это острое нарушение мозгового крово­обращения, приводящее к развитию стойкого очагового неврологического дефицита. До недавнего времени бытовало мнение о том, что случаи возникновения ИИ у детей казуистически редки, между тем согласно данным наиболее крупного канадского регистра (Canadian Pediatric Ichemic Stroke Pegistry) заболеваемость артериальным ИИ в детском возрасте составляет 2,7 на 100 000 детей в год, при этом 25–30% всех случаев приходится на неонатальный период и 50% случаев на возраст до одного года [1]. По данным В. П. Зыкова и соавт. [2] заболеваемость детей церебральным инсультом в Южном округе г. Москвы составляет 2,14 на 100 000 в год, а распространенность — 6,94 на 100 000, при этом в перинатальном периоде заболеваемость ИИ наиболее высокая и достигает 1 на 4000 новорожденных, что соответствует заболеваемости инсультом взрослых в течение 4–5 десятилетий жизни. Общая смертность от инсультов в детском возрасте составляет 0,6 на 100 000 [2].

Исход ИИ у большинства детей неблагоприятный: 3–12% детей погибают в остром периоде, у 61–74% детей сохраняются стойкие неврологические симптомы. Повторные эпизоды нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу встречаются в среднем у 8–42% пациентов [1, 3].

Причины возникновения ИИ у детей существенно отличаются от таковых у взрослых, наиболее частыми являются невоспалительные васкулопатии (локальная артериальная диссекция, болезнь моя-моя, лекарственная васкулопатия и др.), первичные и вторичные васкулиты с вовлечением центральной нервной системы (ЦНС), кардиоэмболизм у детей с болезнями сердца, приобретенные и врожденные тромбофилии, метаболические и др. [2, 4].

Среди системных заболеваний соединительной ткани, характеризующихся наличием системного васкулита, наиболее высокий риск развития ИИ отмечается при системной красной волчанке (СКВ), он превышает популяционный в 2–3 раза, и его наиболее высокие показатели наблюдаются у детей в возрасте от одного года до 17 лет и пациентов молодого возраста [5, 6]. Развитие ИИ при СКВ сопряжено с наличием как традиционных, так и нетрадиционных факторов риска: мужского пола, молодого возраста, отягощенного по сердечно-сосудистым заболеваниям семейного анамнеза, артериальной гипертензии, курения, диабета, гиперлипидемии, нейролюпуса, поражения клапанов сердца, серозита, снижения активности комплемента, выявления аутоантител, приема азатиоприна [7, 8]. Важная роль в генезе ряда нейро­психических симптомов и, в частности, ИИ при СКВ принадлежит антифосфолипидным антителам (аФЛ) [9, 10]. аФЛ — это гетерогенная популяция антител, из которых три группы — волчаночный антикоагулянт (ВА), антитела к кардиолипину (аКЛ) и антитела к β₂-гликопротеину-1 (анти-β₂-ГП1) — включены в перечень диагностических критериев антифосфолипидного синдрома (АФС), проявляющегося венозным и/или артериальным тромбозом и/или рецидивирующим синдромом потери плода. Таким образом, АФС представляет собой приобретенную аутоиммунную тромбофилию, которая нередко сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, наиболее часто с СКВ.

В различных публикациях продемонстрировано, что клинические проявления ИИ у детей характеризуются рядом особенностей. Так, в отличие от взрослых, у них часто отсутствуют такие классические симптомы, как гемипарез, нарушение речи. Частыми проявлениями ИИ у детей наряду с гемиплегией/гемипарезом являются эпизоды сильной головной боли, нарушение сознания, судорожный синдром, центральный парез лицевой мускулатуры, нарушение речи [2, 11]. Указанные клинические симптомы нередко получают неправильную оценку, что определяет ошибочность тактики ведения пациентов и неблагоприятный прогноз.

Следует отметить, что при СКВ трактовка имеющихся у больного признаков поражения нервной системы представляет особенно большие трудности в силу их патогенетической разнородности и чрезвычайного клинического многообразия. Классификация, опубликованная в 1999 г. исследовательским комитетом Американского ревматологического колледжа (American College of Rheumatology, ACR), включала 12 синдромов поражения ЦНС и 7 синдромов поражения периферической нервной системы. Возможные патогенетические механизмы их развития включают тромбоэмболизм, васкулопатию мелких сосудов и, в редких случаях, истинный церебральный васкулит [12]. Кроме того, неврологическая симптоматика может быть обусловлена метаболическими нарушениями, инфекцией, побочным действием лекарств, в частности, стероидов, сопутствующей патологией и др. Выбор оптимальной тактики лечения в каждом конкретном случае требует глубокого анализа и комплексного обследования.

С целью демонстрации трудности диагностики и лечения больной СКВ и АФС с поражением нервной системы приводим клиническое наблюдение.

Больная В., 7 лет, поступила в Университетскую детскую клиническую больницу Первого МГМУ им. И. М. Сеченова в апреле 2014 г. с жалобами на нарушение речи, частые головные боли. Ранний анамнез — без особенностей. Наследственный анамнез по тромбозу не отягощен.

Дебют болезни в сентябре 2013 г., когда после ангины появились жалобы на боли в межфаланговых суставах указательного пальца правой кисти, в лучезапястных и левом коленном суставах, фебрильная лихорадка, однократно эпизод тонико-клонических судорог. Наблюдалась по месту жительства с диагнозом «обострение хронического тонзиллита, фебрильные судороги», получала антибактериальную и симптоматическую терапию без положительной клинической динамики.

В феврале 2014 г. девочка была госпитализирована в стационар по месту жительства, с жалобами на ежедневные подъемы температуры до 39,8 °C, боли в суставах. При обследовании выявлены лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, полисерозит, в анализах крови — повышение СОЭ до 40–52 мм/ч, лейкопения (лейкоциты 3,8 × 10⁹/л), анемия (Нв — 92 г/л). Проводился онкологический поиск, по результатам пункции костного мозга патологии не выявлено. Получила повторный курс антибактериальной терапии (препараты пенициллинового ряда, затем макролиды) без эффекта.

Через месяц в марте 2014 г. на фоне высокой лихорадки отмечались повторные эпизоды генерализованных тонико-клонических судорог с потерей сознания (ребенок находился в сопоре в течение 5 дней). По данным магнитно-резонансной томографии: выраженный отек головного мозга, по результатам электроэнцефалографии — генерализованная эпилептиформная активность.

При лабораторном обследовании выявлены циркулирующий ВА, трехкратное повышение титра аКЛ и анти-β2-ГП-I, АТ к ДНК > 200 МЕ/мл, антинуклеарный фактор (АНФ) 1:1280, лейкопения (лейкоциты 2,8 × 10⁹/л), гемолитическая анемия (Нв — 76 г/л) с положительной пробой Кумбса, повышение СОЭ до 52 мм/ч. На основании клинико-лабораторных и инструментальных данных был установлен диагноз: «Системная красная волчанка, подострое течение, активность 3-й степени, лихорадка, артралгии, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, поражение центральной нервной системы, высокая иммунологическая активность. Антифосфолипидный синдром?» В качестве базисной терапии был назначен Преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут (30 мг/сутки), проведена пульс-терапия Циклофосфаном в/в в дозе 250 мг/сут № 2, получала варфарин в дозе 2,5 мг/сут (МНО 1,7–1,9). Противосудорожная терапия проводилась препаратом вальпроевой кислоты — Депакином хроно в дозе 600 мг/сут (23 мг/кг/сут). В постреанимационном периоде судорожных проявлений не отмечалось. На фоне проводимой терапии состояние девочки значительно улучшилось: купировалась лихорадка, артралгии, явления полисерозита, снизилась воспалительная активность. Доза преднизолона была снижена до 20 мг/сутки, было рекомендовано продолжить лечение варфарином.

В УДКБ была направлена для уточнения диагноза и решения вопроса о дальнейшей терапии. В отделение поступила в марте 2014 г. в состоянии средней тяжести. Ведущими в клинической картине были симптомы поражения нервной системы. В неврологическом статусе: в сознании, контактна, но астенична, периодически «зависает» и становится апатичной, дисфонична, на вопросы отвечает парциально. Черепно-мозговые нервы (ЧМН) — легкая анизокория больше слева, «сглажена» носогубная складка слева, слух и острота зрения без дефицита, дизартрия, девиации языка нет. Когнитивная сфера: объем концентрации внимания снижен, восприятия с высокой латентностью, снижение операционного мышления в виде недостаточности обобщения, сенсорная афазия, память плохая, избирательная, в пространстве и времени ориентирована недостаточно. Двигательная сфера: резидуальная асимметрия объема движения, больше справа, элементы гемипареза, дискоординация, атактический компонент при выполнении статических и локомоторных проб. Вегетативное обеспечение по вагоническому типу. По данным ЭЭГ — мультифокальная симптоматическая эпилепсия. По результатам МРТ (в динамике): нарастающая атрофия в левом полушарии головного мозга, резидуальная вентрикуломегалия. Таким образом, вышеизложенные клинико-инструментальные данные соответствовали картине резидуальных проявлений ишемического поражения нервной системы вследствие тромбоза в бассейне средней мозговой артерии (рис. 1 и 2).

По данным лабораторного обследования признаков активности СКВ выявлено не было: АТ к ДНК — 24 МЕ/МЛ (норма 0–20 МЕ/мл), АНФ — отр., однако уровни аФЛ в сыворотке крови превышали нормальные значения: аКЛ-IgG — 15 МЕ/мл (норма 0–7), аКЛ-IgМ — 24 МЕ/мл (норма 0–10), ВА — положительный.

Данные анамнеза, клинико-лабораторного и инструментального обследования девочки были расценены как проявления системной красной волчанки высокой степени активности с поражением суставов, серозных оболочек, Кумбс-положительной гемолитической анемией и лейкопенией в сочетании с антифосфолипидным синдромом, клиническим проявлением которого был ишемический инсульт, а лабораторными маркерами — ВА, анти-β₂-ГП I и аКЛ. Обнаружение трех типов аФЛ указывало на возможность рецидива тромботических осложнений.

С целью уточнения степени риска рецидива тромбоза и определения длительности и интенсивности антитроботической терапии и профилактики было проведено исследование полиморфизмов генов свертывания крови. У девочки выявлены гетерозиготные формы мутаций в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR Ala 222Val CT) и ингибитора активатора плазминогена I (PAI-I (SERPINE) — 675 5G/4G).

Таким образом, поражение нервной системы у данной больной главным образом было обусловлено тромботическим процессом в рамках тромбофилии, обусловленной носительством аФЛ и наличием полиморфизмов генов свертывания крови и являющейся значимым неблагоприятным фактором прогноза у данной пациентки. С учетом этого дальнейшая тактика ведения больной была направлена на улучшение микроциркуляции и предотвращение рецидива тромбоза. Была назначена активная антитромботическая терапия низкомолекулярным гепарином (фраксипарином п/к 0,3 мл/сутки). Помимо этого проводилась сосудистая, нейротрофическая и метаболическая терапия нарушений ЦНС (Актовегин, Кортексин, Вазобрал, Пикамилон, Элькар, Семакс в возрастных дозировках).

При повторной госпитализации через 4 месяца состояние девочки расценивалось как удовлетворительное. Отмечено существенное улучшение неврологического статуса. Сознание — ясное, на вопросы отвечает адекватно, социальный контакт — хороший. Эмоционально-поведенческая сфера — по возрасту, периодически астенические проявления. ЧМН — легкая анизокория слева. Когнитивная сфера — речь: увеличение объема экспрессивной и импрессивной речи, инкременция объема механической и ассоциативной памяти, однако сохраняются парциальный дефицит сферы мышления, внимания с астеническим компонентом. Вместе с тем девочка учится в массовой школе, объем информации усваивает. Двигательная сфера: тонус ближе к физиологическому, объем движений не ограничен, сохраняются незначительные проявления правостороннего гемипареза в виде пирамидных знаков и утомляемости от физической нагрузки, координаторные пробы выполняет, статические без дефицита, в локомоторных — незначительная дисметрия справа. Тазовые функции: центральная регуляция сформирована, периферическая не нарушена. Вегетативное обеспечение — ваготония. За истекший после последней госпитализации срок судорожных проявлений не отмечалось.

При повторной МРТ головного мозга отмечены проявления перенесенного ишемического инсульта в виде атрофии в височно-теменной области и резидульной вентрикуломегалии. По данным ЭЭГ умеренно выраженные эпилептиформные изменения ЭА, преобладающие в задних отделах мозга, при гипервентиляции отмечаются фокальные изменения в задневисочной области.

С учетом отсутствия активности патологического процесса доза преднизолона была снижена до 10 мг/сут (0,3 мг/кг/сут), продолжено лечение варфарином (МНО 1,8–1,9).

Дальнейшее наблюдение девочки в течение полутора лет продемонстрировало полное нивелирование неврологической симптоматики, что еще раз доказало значительные репаративные способности детского мозга при правильной терапевтической коррекции. Последовательное проведение антитромботической профилактики позволило предотвратить возможные новые эпизоды нарушения мозгового крово­обращения.

Заключение

В представленном клиническом наблюдении продемонстрирована сложность трактовки тяжелой неврологической симптоматики, возникшей на фоне высокой клинико-лабораторной активности СКВ, которая проявлялась длительной потерей сознания, рецидивирующими генерализованными тонико-клоническими судорогами и очаговой симптоматикой. Результаты дополнительных исследований позволили определить тип поражения ЦНС в виде ишемического инсульта в бассейне средней мозговой артерии и установить факторы риска его развития (наличие аФЛ и полиморфизмов генов свертывания крови). Установление генеза имеющихся нарушений детерминировало корректный объем терапевтических мероприятий, включающих применение прямых, а в последующем и непрямых антикоагулянтов. Этот подход позволил не только улучшить репарацию ЦНС, но и превентировать возможные рецидивы тромбоза.

Литература

1. DeVeber G. Canadian Pediatric Ichemic Stroke Pegistry // Paediatr Child Health. 2000: A17.
2. Зыков В. П., Комарова И. Б., Чучин М. Ю., Ушакова Л. В., Степанищев И. Л. Ишемический инсульт у детей. Учебное пособие. М., 2011. 72 с.
3. Fox C. K., Fullerton H. J. Recent Advances in Childhood Arterial Ischemic Stroke // Curr Atheroscler Rep. 2010, 112, 217–224.
4. Poisson S. N., Schardt T. Q., DIngman A., Bernard T. J. Etiology and treatment of arterial ischemic stroke in children and young adults // Curr Treat Options Neurol. 2014, 16 (10), 315.
5. Holmqvist M., Simard J. F., Asplund K., Arkema E. V. Stroke in systemic lupus erythematosus: a meta-analysis of population-based cohort studies // RMD Open. 2015, 16; 1 (1): e000168.
6. Wang I. K., Muo C. H., Chang Y. C., Liang C. C., Lin S. Y., Chang C. T., Yen T. H., Chuang F. R., Chen P. C., Huang C. C., Sung F. C. Risks, subtypes, and hospitalization costs of stroke among patients with systemic lupus erythematosus: a retrospective cohort study in Taiwan // J Rheumatol. 2012; 39 (8): 1611–1618.
7. Fernández-Nebro A., Rúa-Figueroa Í., López-Longo F. J., Galindo-Izquierdo M., Calvo-Alén J., Olivé-Marqués A., Ordóñez-Cañizares C., Martín-Martínez M. A., Blanco R., Melero-González R., Ibáñez-Rúan J., Bernal-Vidal J. A., Tomero-Muriel E., Uriarte-Isacelaya E., Horcada-Rubio L., Freire-González M., Narváez J., Boteanu A. L., Santos-Soler G., Andreu J. L., Pego-Reigosa J. M. EAS-SER (Systemic Diseases Study Group of Spanish Society of Rheumatology). Cardiovascular Events in Systemic Lupus Erythematosus: A Nationwide Study in Spain From the RELESSER Registry // Medicine (Baltimore). 2015; 94 (29): e1183.
8. Ballocca F., D’Ascenzo F., Moretti C., Omedè P., Cerrato E., Barbero U., Abbate A., Bertero M. T., Zoccai G. B., Gaita F. Predictors of cardiovascular events in patients with systemic lupus erythematosus (SLE): a systematic review and meta-analysis // Eur J Prev Cardiol. 2015, 22 (11): 1435–1441.
9. Yu H. H., Lee J. H., Wang L. C., Yang Y. H., Chiang B. L. Neuropsychiatric manifestations in pediatric systemic lupus erythematosus: a 20-year study // Lupus. 2006; 15 (10): 651–657.
10. Hawro T., Bogucki A., Krupiska-Kun M., Maurer M., Woniacka A. Intractable headaches, ischemic stroke, and seizures are linked to the presence of anti-β2 GPI antibodies in patients with systemic lupus erythematosus // PLoS One. 2015, 17; 10 (3): e0119911.
11. Mallick A. A., Ganesan V., Kirkham F. J., Fallon P., Hedderly T., McShane T., Parker A. P., Wassmer E., Wraige E., Amin S., Edwards H. B., Tilling K., O’Callaghan F. J. Childhood arterial ischaemic stroke incidence, presenting features, and risk factors: a prospective population-based study // Lancet Neurol. 2014; 13 (1): 35–43.
12. Böckle B. C., Jara D., Aichhorn K., Junker D., Berger T., Ratzinger G., Sepp N. T. Cerebral large vessel vasculitis in systemic lupus erythematosus // Lupus. 2014; 23 (13): 1417–1421.

Н. С. Подчерняева, доктор медицинских наук, профессор
Л. Г. Хачатрян¹, доктор медицинских наук, профессор
Ю. О. Костина, кандидат медицинских наук
О. В. Шпитонкова, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

¹ Контактная информация: ashdin@mail.ru