Нестероидные противовоспалительные препараты как причина обострения астмы и других респираторных заболеваний: диагностика и лечение

Рост распространенности астмы, особенно ее тяжелых форм, во всех регионах мира вызывает серьезную озабоченность. К числу тяжелых форм бронхиальной астмы относится астма у пациентов, чувствительных к нестероидным противовоспалительным препаратам. Необходим




Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as a cause of exacerbating (worsening) asthma and other respiratory diseases: diagnosis and treatment (part 1)

The increase of asthma prevalence, especially its severe forms, in all regions of the world is a serious concern. Among severe forms of asthma, there is asthma in patients sensitive to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Proper management of patients is necessary, which means a comprehensive integrated approach to treatment and rehabilitation based on understanding of the mechanisms and the natural course of the disease.

РЕКЛАМА

Часть 1

Аспирин (ацетилсалициловая кислота — АСК) более 100 лет присутствует на фармацевтическом рынке и успешно применяется в таких разнообразных областях, как устранение боли, в том числе при мигрени; лечение ревматизма, симптомов простуды, например лихорадки и боли в конечностях, а также в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда, инсульт и тромбоз. Препарат рассматривается в качестве средства для профилактики рака, лечения преэклампсии, применяется при сахарном диабете 2-го типа, болезни Альцгеймера, герпесе и др. Научный интерес к препарату неиссякаем не только в силу широты его использования (ежегодно потребляется более 80 млрд таблеток Аспирина) [1, 2], но и из-за возникновения нежелательных лекарственных реакций (НЛР), особенно часто развивающихся при самолечении. Именно в ситуации самолечения риск возникновения НЛР наиболее высок, поскольку человеку без медицинского образования в силу недостаточной его компетентности в сложных вопросах фармакокинетики и фармакодинамики трудно оценить пользу/риск при применении препарата.

Аспирин, первое синтетическое соединение с жаропонижающим, обезболивающим и противовоспалительным действием, был синтезирован в 1893 г., в последующем были разработаны и появились на рынке десятки соединений с аналогичной активностью — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, NSAID — nonsteroidal anti-inflammatory drugs), которые индуцируют целый ряд НЛР, связанных с их фармакологическими свойствами. У восприимчивых лиц НПВП могут вызывать реакции гиперчувствительности немедленного и отсроченного во времени типа, с поражением различных органов (кожа, дыхательные пути или др.), различной степени тяжести (от легкой одышки, насморка, экзантемы или крапивницы до тяжелой астмы, анафилаксии, в том числе с фатальным исходом). Реакции гиперчувствительности аллергической и неаллергической природы на АСК и НПВП составляют лишь часть НЛР этой группы препаратов, но из-за большого разнообразия реакций, широкого спектра клинических симптомов, различных механизмов развития создают диагностические и терапевтические проблемы при ведении таких пациентов. Таким образом, существует необходимость в унифицированном подходе к терминологии и определениям реакций гиперчувствительности, их классификации, а также алгоритмам диагностики и лечения, основанным на современных принципах доказательной медицины.

Основные определения

В соответствии с предложениями Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии и Всемирной аллергологической организации (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI/World Allergy Organization, WAO) по номенклатуре реакций гиперчувствительности все они подразделяются на две основные группы — аллергические (иммунологически опосредованные) и неаллергические, в развитии которых иммунологические механизмы не участвуют [3]. В целях формирования единого языка профессионального общения рекомендуется отказ от терминов, ранее использовавшихся для обозначения неаллергических, неиммунологических реакций, таких как непереносимость (intolerance), псевдоаллергия (pseudoallergy), идиосинкразия (idiosyncrasy). Вносятся уточнения в определения гиперчувствительности к Аспирину и НПВП. Ранее широко использовался термин «Аспирин-индуцированные реакции», поскольку Аспирин в течение многих десятилетий был сначала единственным, а впоследствии наиболее часто используемым лекарственным средством. Однако в последующем было показано, что сходные с АСК по противовоспалительным механизмам другие НПВП ингибируют циклооксигеназы — ферменты, которые ответственны за генерацию простагландинов и тромбоксанов, и приводят к аналогичным клиническим проявлениям. Широкая распространенность реакций не только на Аспирин, но и другие НПВП обусловила потерю актуальности тех определений, в которых Аспирин фигурирует как монокомпонентный фактор: Аспирин-индуцированная астма, Аспирин-индуцированная крапивница, Аспирин-провоцируемое респираторное заболевание, и было предложено заменить «Аспирин» в перечисленных определениях на «НПВП» [4].

Неиммунологически опосредованная гиперчувствительность к АСК и НПВП, обусловленная нарушениями метаболизма арахидоновой кислоты, часто проявляется такими симптомами, как бронхиальная обструкция, одышка, заложенность носа, ринорея. Указанная клиническая картина соответствует так называемой Аспириновой астме. Характерная триада симптомов (астма/риносинусит/носовые полипы) ранее обозначалась как синдром Видаля, синдром Сэмтера. Фанцузский терапевт F. Widal с соавт. [5], а позднее американский врач немецкого происхождения M. Samter [6] подробно описали симптомокомплекс, сформулировали концепцию Аспириновой гиперчувствительности и назвали его «Аспириновая триада». Другими синонимами стали «астматическая триада»; Аспирин-индуцированная астма; синдром чувствительных к Аспирину риносинусита/астмы; астма с непереносимостью Аспирина; Аспирин-индуцированная астма и ринит (Aspirin-induced asthma and rhinitis, AIAR) [7, 8]. Поскольку перечисленные выше термины включают преимущественно только один компонент расстройства — астму, что не отражает сути процесса, то в последние годы широко используется термин aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD), который акцентирует внимание на хронических заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей как основных расстройствах и реакции на АСК и НПВП в качестве фактора, обостряющего их течение [9, 10]. AERD в дословном переводе означает «обостряемое Аспирином респираторное заболевание» (как вариант — «усугубляющееся Аспирином респираторное заболевание»). Однако в русскоязычных публикациях этот термин переводится по-разному, например, Аспирин-индуцированное респираторное заболевание» (с примечанием переводчика «AERD — обострение респираторного заболевания, вызванное приемом Аспирина») [11]; Аспирин-зависимые заболевания [12]; используется смешанный англо-русский термин — «AERD-синдром» [13].

Целевая группа EAACI/WAO рекомендует в настоящее время использовать термин NERD (Non-steroidal anti-inflammatory drugs-exacerbated respiratory disease), что в дословном переводе звучит как «НПВП-обостряемое респираторное заболевание», или более соответствующий русский эквивалент «усугубляющееся нестероидными противовоспалительными препаратами респираторное заболевание» [14].

В контексте данной статьи для обозначения обостряющихся от приема Аспирина и НПВП респираторных болезней мы будем использовать русскоязычную аббревиатуру Н/АОРБ (НПВП и Аспирином обостряемая респираторная болезнь) как наиболее близкую к оригинальным англоязычным вариантам AERD и NERD.

Среди других клинических синдромов, обусловленных повышенной чувствительностью к НПВП, кроме астмы и сопутствующих респираторных проявлений, наблюдается НПВП-индуцированные кожные синдромы (NSAIDs-exacerbated cutaneous disease — NECD): крапивница/ангиоотеки, связанные с имеющейся хронической крапивницей; НПВП-индуцированные крапивница/ангиоотеки, не связанные с имеющейся хронической крапивницей, а также различные другие замедленные (т. е. появляющиеся более чем через день после приема НПВП) проявления реакций на НПВП, такие как буллезные или макулопапулезные высыпания, контактный дерматит, фотоконтактный дерматит, пневмонит и асептический менингит [15].

В настоящей публикации кожные реакции гиперчувствительности к НПВП рассматриваться не будут, хотя следует отметить, что примерно у 10% пациентов с AERD как реакция на НПВП может развиваться крапивница и/или ангиоотек.

Чтобы более корректно ориентироваться в терминологическом многообразии реакций гиперчувствительности к Аспирину и НПВП, важно четко представлять, что Аспирин/НПВП лишь усугубляют, ухудшают, обостряют астму, но не являются ее первопричиной. В соответствии с этим, исключение контакта с НПВП не приводит к разрешению астмы или хронического риносинусита. Астма в группе пациентов с AERD — более тяжелая, персистирующая, плохо обратимая. Еще один терминологический нюанс касается количественной оценки главных симптомов при Н/АОРБ (N/AERD) — некоторые авторы предпочитают расценивать синдром не как триаду, а как тетраду взаимосвязанных процессов: астма, хронический риносинусит, полипы носа и гиперчувствительность к Аспирину/НПВП [16]. При этом синдроме каждый компонент болезни оказывает разрушительное воздействие на здоровье и качество жизни пациента.

Эпидемиологические данные

Данные из Центров по контролю и профилактике заболеваний показывают, что 8,2% населения США страдает астмой и у взрослых пациентов с бронхиальной астмой до 9% имеют AERD. Около 13% населения страдает от хронических риносинуситов, из них 15% пациентов с хроническими риносинуситами и полипозом носа имеют AERD [17].

По данным метаанализа 2014 г. распространенность AERD среди астматических пациентов достигает 7%. Экстраполируя эти данные на общее число больных с астмой — 300 млн человек, можно говорить о том, что от Н/АОРБ страдают около миллиона человек. Среди пациентов с фенотипом тяжелой астмы таких больных еще больше — 14%. Среди пациентов с полипозом носа или хроническим риносинуситом AERD регистрируется у 10% и 9% соответственно [18]. В проспективном исследовании 80 взрослых пациентов, направленных в клиники аллергии и иммунологии с хроническими риносинуситами или назальными полипами, 36% сообщили о непереносимости НПВП, а у 49% были получены положительные провокационные тесты [19].

Ранние работы по изучению распространенности усугубляющейся Аспирином астмы показали, что среди стероид-зависимых больных бронхиальной астмой частота встречаемости Аспирин-чувствительной астмы составляет 19% и выше [20]. В специально отобранных группах больных бронхиальной астмой с назальными полипами и синуситами распространенность Аспирин-чувствительного патогенетического варианта достигала 20–30%. Среди других групп астматических пациентов (со среднетяжелой и тяжелой астмой) распространенность обостряющейся от Аспирина астмы достигает 5–10% [21].

Н/АОРБ, как правило, встречаются у взрослых не ранее чем в третьей декаде жизни, однако дети не являются исключением и есть описания развития синдрома у подростков [22].

Механизмы развития

Механизмы развития Н/АОРБ продолжают активно изучаться. Первоначально Аспирин-индуцированная астма рассматривалась как «аллергия к Аспирину», и в первых публикациях отмечалось развитие феномена толерантности к повторным приемам Аспирина, позже получившего название Аспириновой десенситизации. В последующем было установлено, что в основе развития этого симптомокомплекса лежат неиммунологические неаллергические механизмы, а ключевым звеном в развитии Аспириновой астмы является образование цистеиновых лейкотриенов и процесс ремоделирования в дыхательных путях [23, 24].

Известно, что пациенты с Н/АОРБ могут реагировать на структурно различные соединения, которые способны ингибировать циклооксигеназу. Циклооксигеназа (ЦОГ) является ферментом, расщепляющим арахидоновую кислоту клеточной мембраны до простагландинов (ПГ) и тромбоксанов. Для расщепления арахидоновой кислоты существует альтернативный путь метаболизма с участием фермента 5-липооксигеназы. Продуктами 5-липооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты являются цистениловые лейкотриены, такие как LTC4, LTD4, LTE4. Они являются мощными провоспалительными медиаторами и могут вызывать бронхоконстрикцию, усиливать секрецию слизи, способствовать отеку слизистой в дыхательных путях, вызывать миграцию эозинофилов в воздушные пути. Другие продукты липооксигеназного превращения арахидоновой кислоты известны как потенциальные хемотаксические агенты и секретолитики (рис. 1).

Схема метаболизма арахидоновой кислоты

Развитие «циклооксигеназной гипотезы» связано с уточнением функции циклооксигеназ и их гетерогенности. Синтез циклооксигеназных изоферментов кодируется различными генами, они отличаются между собой по молекулярной структуре и обладают различной, хотя и частично перекрещивающейся биологической активностью. ЦОГ-1 это конституциональная, или физиологическая, форма, контролирующая образование гомеостатических ПГ, обладающих цитопротекторным эффектом в отношении слизистой оболочки желудка и регулирующих почечный кровоток, а также тромбоксана А2, влияющего на агрегацию тромбоцитов. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВП. ЦОГ-2 — патологическая, или индуцированная, образующаяся только в очагах воспаления, ответственная за синтез провоспалительных ПГ, ингибируется селективными НПВП. ЦОГ-3 локализуется преимущественно в клетках коры головного мозга, в отличие от первых двух изотипов не принимает участие в воспалении, блокируется парацетамолом, метамизолом и фенацетином.

Нарушение активности ЦОГ при ингибировании сопровождается дисбалансом в продукции ПГ разными типами клеток. Для развития бронхоспазма важную роль может играть гиперпродукция бронхоконстрикторного ПГД2 тучными клетками. У пациентов с Н/АОРБ исходный его уровень повышен, однако ингибирование ЦОГ не сопровождается уменьшением его продукции, более того, после Аспириновой провокации его уровень возрастает [25]. При этом, в отличие от тучных клеток, продолжающих продуцировать ПГД2 из-за низкой чувствительности к ингибированию ЦОГ, у больных Н/АОРБ резко снижается образование бронхорасширяющего ПГЕ. Его отсутствие или низкое содержание могут сопровождаться не только бронхоконстрикцией, но и активировать воспаление, усиливая локальную и системную продукцию лейкотриенов [15].

Накапливаются данные о том, что определенную роль в этом процессе могут играть тромбоциты, генерируя ферменты, необходимые для производства лейкотриенов лейкоцитами [26–29].

Важными индукторами воспалительной и бронхоконстрикторной реакции у пациентов с Н/АОРБ могут быть такие метаболиты арахидоновой кислоты, как липоксины, которые оказывают противовоспалительный эффект, антагонистичны по отношению к лейкотриенам. При Н/АОРБ отмечается сниженное их образование, что тоже вносит определенный вклад в формирование синдрома.

В дополнение к циклооксигеназному механизму продолжают изучаться вирусная, бактериальная, клеточная, тромбоцитарная теории патогенеза, нарушение обмена мелатонина [30].

Продемонстрирована роль стафилококковых суперантигенов в активации эозинофилов, поликлональной Т- и В-клеточной активации, индукции Th2-цитокинов и гиперпродукции поликлонального IgE [31].

С Н/АОРБ связывают изменение как в крови, так и в слизистых дыхательных путей активности эозинофилов, целого ряда других биологических маркеров, например, Th2-цитокина — периостина периферической крови. При Н/АОРБ уровни сывороточного периостина (periostin, POSTN, PN, или остеобласт-специфический фактор OSF-2, — особый белок, который участвует во многих аспектах воспаления, в том числе рекрутировании эозинофилов, ремоделировании дыхательных путей, развитии Th2-ответа, повышенной экспрессии медиаторов воспаления) были значительно выше у пациентов с AERD по сравнению с астматическими пациентами с нормальной переносимостью Аспирина; у больных с тяжелой астмой по сравнению с нетяжелой, а также у пациентов с эозинофильной астмой по сравнению с неозинофильной (p = 0,005, р = 0,02 и р = 0,001 соответственно) [32].

Обсуждается роль ИЛ-25, цитокина из семейства ИЛ-17, в патогенезе хронического риносинусита и назальных полипов, обнаружена его повышенная секреция из синоназального эпителия и тучных клеток у азиатских пациентов. На мышиных моделях продемонстрирована возможность лечебного эффекта терапии анти-ИЛ-25 [33].

В небольшом исследовании случай-контроль (6 пациентов с Аспирин-чувствительной астмой, 6 пациентов с астмой и нормальной переносимостью Аспирина и контрольные пациенты без астмы) после провокации Аспирином с помощью методов протеомики были выявлены различия в белках комплемента, аполипопротеинах и др. В частности, у больных с AERD по сравнению с пациентами с нормальной переносимостью Аспирина отмечено более значимое повышение от базального уровня С3 a и C4 a при провокации. Степень повышения белков комплемента коррелировала с изменением объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) во время провокации [34].

Обобщенная схема патогенетических механизмов представлена на рис. 2 [адаптировано 35].

Обобщенная схема патогенеза Н/АОРБ

Фенотипы и субфенотипы Н/АОРБ. Клинические характеристики

Астма как основной компонент респираторного заболевания, обостряющегося после приема Аспирина и других НПВП (AERD, NERD), признается в качестве отдельного фенотипа астмы. Она, как правило, имеет тяжелое течение, сопровождается вовлечением в процесс верхних дыхательных путей в виде хронического гиперпластического эозинофильного синусита с полипами носа, эозинофилией крови и повышенной концентрацией в моче лейкотриена E4 (ЛТЕ4) [36, 37]. Клинически симптомы, как правило, не связаны с воздействием аллергена, хотя примерно у одной трети пациентов могут обнаруживаться специфические IgE к неинфекционным аллергенам [38].

Более глубокий анализ течения заболевания у отдельных пациентов демонстрирует гетерогенность пула пациентов с Н/АОРБ. Используя анализ латентных классов (факторный анализ для категорийных переменных для нахождения скрытых конструкций внутри множества переменных) у 201 пациента с AERD (из них 134 женщины) были выделены отличающиеся субфенотипы среди лиц с Аспирин-обостряемым респираторным заболеванием. Анализу были подвергнуты клинические переменные, собранные из вопросников, оценка стандартной спирометрии, признаки атопии, эозинофилия крови и концентрация в моче ЛТЕ4. Авторами выделено четыре класса (субфенотипа) в пределах фенотипа AERD:

  • класс 1 (18,9% больных) — астма с среднетяжелым течением, интенсивные симптомы со стороны верхних дыхательных путей, высокая эозинофилия крови;
  • класс 2 (34,8% больных) — астма с легким течением, относительно хорошо контролируемая, с низким уровнем использования медико-санитарной помощи;
  • класс 3 (41,3% больных) — астма с тяжелым течением, плохо контролируемая, с тяжелыми обострениями и обструкцией дыхательных путей;
  • класс 4 (5,0% пациентов) — плохо контролируемая астма с частыми и тяжелыми обострениями у женщин.

Роль атопии не была значимой для отнесения к данным субфенотипам. Больные с особенно интенсивным симптомами со стороны верхних дыхательных путей имели самые высокие уровни эозинофилии крови и самые высокие концентрации ЛTE4 в моче [39]. Дополнительная стратификация пациентов может быть важной для подбора индивидуальной терапии и персонализированного лечения [40].

Результаты крупного европейского опроса, проведенного у пациентов с подтвержденным диагнозом Аспирин-индуцированной астмы (включая провокационные пробы), показали, что заболевание начинается с ринита, нередко связанного с респираторной инфекцией, появляется ринорея, назальная обструкция, чихание, редко — боль в околоносовых пазухах, средний возраст начала заболевания — 30 лет. Многолетний, резистентный к терапии ринит приводит к потере обоняния у 55%. В среднем через 2 года после появления ринита появляются симптомы астмы, а затем примерно через 4 года — непереносимости НПВП. В целом наблюдается примерно следующая возрастная последовательность развития симптомов: ринит — 30 лет, астма — 32 года, назальные полипы — 35 лет, реакции непереносимости АСК/НПВП — 35 лет [41].

Симптомы вовлечения в процесс верхних дыхательных путей: ринит — отмечен у 82%, полипы — у 60%, частота полипэктомии 2,6 на 1 пациента. При компьютерной томографии верифицируется утолщение слизистой, как правило, во всех околоносовых пазухах, а также полипы, которые выглядят как закругленные выступы слизистой оболочки в носу или пазухах.

Астма развивается с большей частотой у лиц женского пола (соотношение 2:1). По своему течению относится к фенотипу тяжелой астмы, характеризуется высокой частотой инвалидизации и возможностью развития внезапной смерти, отличается более частой госпитализацией больных в реанимационные отделения. У больных с Н/АОРБ частота тяжелых форм астмы (4-я ступень по классификации GINA) выше (33,3%) по сравнению с больными астмой и полипами без симптомов непереносимости НПВП (15,8%) и больными только с астмой без полипов (1,9%). Получают системные глюкокортикостероиды per os 50%.

Симптомы непереносимости АСК/НПВП имеют следующие особенности: появляются спустя 30 мин — 2 часа после приема препарата (дозы могут варьировать от 10 мг и более, типичен эффект кумулятивной дозы). Интенсивность реакции на АСК/НПВП коррелирует с антициклооксигеназной активностью препаратов, их дозой, способом применения. Непереносимость более выражена при ингаляционном, внутримышечном или внутривенном введении лекарства. Первые симптомы после приема — заложенность носа и водянистая ринорея с последующим укорочением дыхания и быстро прогрессирующей бронхиальной обструкцией. Респираторные симптомы, как правило, сопровождаются другими проявлениями, в том числе конъюнктивитом, крапивницей, ангиоотеком или гастроинтестинальными симптомами [42–45].

Следует отметить, что жалобы, связанные с назальными полипами и хроническим течением риносинусита, для пациента могут быть более значимы, поскольку они повседневно беспокоят больного, в то время как на быстро развивающемся и проходящем бронхоспазме внимание фиксируется меньше [46].

Таким образом, пациенты с Н/АОРБ представляют гетерогенную группу, отличаются по тяжести течения астмы и полипозного риносинусита, разным ответом на провокацию НПВП и базисное лечение. На рис. 3 схематично отражены основные клинические проявления Н/АОРБ [адаптировано 47].

Основные клинические проявления синдрома Н/АОРБ

Диагностика

Диагноз Н/АОРБ обычно устанавливается с учетом распространенности непереносимости ингибиторов циклооксигеназы в различных группах на основании анализа клинических проявлений болезни и анамнестических данных о реакции больного на прием обезболивающих или жаропонижающих препаратов.

Клинический диагноз астмы и хронического риносинусита при Н/АОРБ включает в себя стандартный алгоритм диагностики, изложенный в современных клинических руководствах [48–52].

Несмотря на то, что у значительной части пациентов с Н/АОРБ может выявляться атопическая сенсибилизация с высоким уровнем специфического IgE к ингаляционным аллергенам [53], особенно круглогодично действующим (клещи домашней пыли) [38], для подтверждения диагноза Н/АОРБ кожный тест не используется, поскольку уровни IgE в сыворотке крови вариабельны и не коррелирует с тяжестью симптомов Н/АОРБ [54].

Периферическая эозинофилия крови выявляется примерно у 50 процентов пациентов с AERD и коррелирует с тяжестью полипозного риносинусита, однако имеет вспомогательное значение для диагностики Н/АОРБ [55].

Золотым стандартом диагностики непереносимости Аспирина при AERD является провокационный дозируемый тест с Аспирином. Данное исследование является сложной диагностической процедурой, и его проводят только специально подготовленные врачи в стационарах аллергологических или пульмонологических центров. Помимо обученного персонала, готового оказать экстренную помощь при развивающейся бронхиальной обструкции, необходимо соответствующее оснащение [4].

Окончание статьи читайте в следующем номере.


Н. Г. Астафьева1, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Гамова, кандидат медицинских наук
Д. Ю. Кобзев, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Удовиченко, кандидат медицинских наук
И. А. Перфилова, кандидат медицинских наук
И. Э. Михайлова

ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов

1 Контактная информация: astang@mail.ru