Диагностика, современные принципы лечения эктопии шейки матки на фоне вируса папилломы человека у пациенток Республики Мордовия

На основании обследования 240 женщин репродуктивного возраста с доброкачественной патологией шейки матки отражены особенности течения папилломавирусной инфекции (ПВИ). Изложен алгоритм диагностических мероприятий пациенток с ПВИ, а также современные метод




Diagnostics, modern principles of treatment of cervical ectopia against the backdrop of human papillomavirus in women Republic of Mordovia

Based on a survey of 240 women of reproductive age with benign disease of the cervix reflected peculiarities of human papillomavirus infection (PVI). The algorithm of diagnostic measures of patients with PVI, and modern methods of treatment.

РЕКЛАМА

В течение многих лет ведутся научные изыскания о путях проникновения вируса папилломы человека (ВПЧ) в организм, об иммунном ответе организма на заражение ВПЧ, об оптимизации терапевтического воздействия на вирус, а также внедрение и дальнейшая разработка вакцин с целью предотвращения первичного заражения и элиминации вируса.

ВПЧ является эпителиотропом и внедряется на уровне незрелых клеток эпителия, а именно в базальном слое. В результате клетки пролиферируют, в процессе их дифференцировки формируются новые вирионы, и происходит доброкачественный процесс разрастания инфицированных тканей.

На сегодняшний день известно более 120 типов ВПЧ, около 40 из них инфицируют аногенитальную область. Некоторые типы ВПЧ имеют явный онкогенный потенциал, и по данным ряда проведенных исследований более 99% раков шейки матки и более 50% аногенитальных раков обусловлены инфекцией онкогенными типами ВПЧ [1]. Установленные факты определяют большую социальную значимость и высокую актуальность изучения проблемы патологии шейки матки на фоне ВПЧ-инфекции. Рак шейки матки является причиной гибели 20% женщин и стоит на 2–3 месте среди причин смерти от рака у женщин во всем мире [2, 3]. За последние 5 лет в Республике Мордовия отмечена тенденция роста дисплазий шейки матки и рака шейки матки в 1,2–1,6 раза по сравнению с 2004–2009 гг. Несмотря на высокую потенциальную опасность, ВПЧ являются условными патогенами, и носительство ВПЧ свидетельствует не о наличии злокачественного процесса, а о высоком риске его возникновения. Высокой клинической значимостью обладает диагностика вируса, так как позволяет определить группу высокого онкогенного риска и низкого риска, т. е. выявить тех, кому в первую очередь показано проведение ранней диагностики рака, активных терапевтических и криохирургических комплексных мер, а также мер, направленных на профилактику рака шейки матки.

Генитальные типы вирусов вызывают доброкачественные папилломы и кондиломы в одних случаях и агрессивные плоскоклеточные карциномы в других, поэтому степень онкологического риска ВПЧ разная в зависимости от типов. Наиболее онкогенными типами являются 16-й, 18-й типы, при раке шейки матки они выявляются в 70% случаев, также повышается риск возникновения злокачественного поражения вульвы, влагалища и ануса [4]. Во многих случаях у одного и того же больного могут быть выявлены множественные типы ВПЧ.

В России за последние 20 лет, несмотря на очевидную социальную значимость, статистически объективной оценки распространенности и носительства ВПЧ нет. Исследования, выполненные в соответствии с современными стандартами, появились недавно и свидетельствуют о росте папилломавирусной инфекции в последнее десятилетие на 45% [5]. Высокая частота абортов свидетельствует об игнорировании современных способов контрацепции, небрежном отношении к репродуктивному здоровью, что косвенно позволяет предположить высокую встречаемость бессимптомных генитальных инфекций, в том числе и носительство ВПЧ [6]. Исследования, проведенные в разных городах России (Санкт-Петербург, Москва, Нижний Новгород), подтверждают наибольший удельный вес заболеваемости с 18–29 лет, в сочетании с другими сексуально-трансмиссивными инфекциями. Наблюдения, проведенные в Республике Мордовия с 2009 по 2014 гг., дают основания отметить, что основной пик обнаружения ВПЧ генитального типа приходится на возраст 18–27 лет и как моноинфекция встречаются крайне редко.

Клинически все проявления ВПЧ делятся на видимые невооруженным глазом проявления (клиническая форма) и невидимые, но при наличии соответствующей симптоматики (субклиническую и латентную формы). Локализация аногенитальных кондилом может быть различной. В первую очередь это места возможной мацерации, малые половые губы, влагалище, клитор, устье уретры, область ануса, шейка матки, прилегающие кожные покровы [7, 8]. Наиболее часто патология шейки матки, обусловленная папилломавирусной инфекцией, течет в субклинической и латентной формах. Именно поэтому проблема диагностики фоновых заболеваний остается серьезной на сегодняшний день, так как представляет собой угрозу прогрессирования заболевания.

Попадая в организм, ВПЧ не всегда приводит к наличию заболевания. Это происходит при наличии предрасполагающих факторов: молодой возраст, раннее начало половой жизни, частые незащищенные половые контакты, большое количество половых партнеров, аборты в анамнезе, наличие других сексуально-трансмиссивных заболеваний, курение, прием алкоголя, беременность. Установлен факт развития вирусной инфекции на фоне изменений в иммунной системе организма, что естественно обусловливает необходимость иммунокоррекции при папилломавирусной инфекции [9]. Биологические факторы, такие как незрелость местных барьерных механизмов защиты, наличие цервикальных эктопий, неадекватная продукция цервикальной слизи, незрелость иммунного ответа, подверженность микротравмам, все это коррелирует с распространенностью ВПЧ-инфекции.

Сложность общей проблемы терапии папилломавирусной инфекции и в настоящее время остается актуальной ввиду дороговизны, малой эффективности и некомфортности способов лечения. Ни один из существующих методов лечения не превосходит другой, и частота рецидивов велика [10]. При назначении лечения необходимо руководствоваться предпочтениями пациента, эффективностью лечения, удобством в применении, нежелательными эффектами и, наконец, стоимостью.

Не вызывает сомнений необходимость удаления патологических образований, хотя локальная деструкция очагов позволяет излечить только участок эпителия с манифестацией вирусом, тогда как в окружающих тканях остается резервуар ВПЧ в неактивном состоянии.

Несмотря на большой выбор методов лечения, процент рецидивов остается высоким, хотя может оказаться и реинфекцией [11]. Не выработаны четкие рекомендации по лечению и наблюдению за женщинами с латентной ВПЧ, остается открытым вопрос о возможных вариантах назначения терапии при отсутствии клинических проявлений инфекции в сочетании с эктопиями шейки матки.

Цель нашего исследования — изучение диагностических критериев у женщин с фоновыми процессами шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, а также оценка эффективности комплексной терапии, основанной на применении деструктивных методов лечения, противовирусного и иммуномодулирующего препаратов.

Материалы и методы исследования

Нами проведено обследование 240 женщин репродуктивного возраста (18–44 лет) с доброкачественной патологией шейки матки, 160 исследованных из них были с эктопией шейки матки. Немаловажным критерием было наличие родов в анамнезе, минуя операции путем кесарева сечения. Пациентки с эктопией шейки матки были разделены на 3 группы: 1-я группа — 80 женщин с диагнозом «эктопия шейки матки», в лечебную тактику которых входил метод криодеструкции и радиоволновой метод аппаратом «ФОТЕК Е81М». 2-я группа — 80 пациенток, имеющих эктопию шейки матки в сочетании с ВПЧ урогенитального типа, лечебная тактика которых носила аналогичную методику 1-й группы исследованных. 3-я группа пациенток наряду с деструктивными методами велась в соответствии с противовирусной и иммуномодулирующей терапией. В алгоритм обследования групп женщин было включено: бактериоскопическое и бактериологическое исследование мазков, цитологическое исследование мазков, расширенная кольпоскопия, прицельная биопсия шейки матки с гистологической верификацией биоптата, диагностика отделяемого уретры и цервикального канала с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммуноферментного анализа крови (ИФА).

Критериями исключения из исследования были: тяжелые нарушения функции сердца, легких, печени и почек в стадии декомпенсации; беременность; прием противовирусных и иммуномодулирующих препаратов в течение предшествующих 6 месяцев.

Для цитологического исследования материал забирали из цервикального канала, переходной зоны и экзоцервикса с помощью одноразовой цервикальной щеточки cyto-brush.

Забор материала для морфологической оценки осуществлялся с помощью биопсийной петли широкополосного радиоволнового аппарата «ФОТЕК Е81М», который позволил получить качественный материал, без участков обугливания и значительной деструкции тканей.

Контроль эффективности лечения проводился через 3, 6, 12 месяцев.

Результаты и обсуждения

В период обследования все женщины имели опыт сексуальных отношений. С целью оценки сексуального поведения был проведен анализ числа половых партнеров в анамнезе, учитывая половой путь передачи ВПЧ-инфекции.

Трое и более половых партнеров в анамнезе имели пациентки 1-й группы в 24,5% случаев, во 2-й и 3-й группе 60–83,5% обследованных. Опрос на наличие в анамнезе ВПЧ у пациенток и их партнеров показал, что во 2-й и 3-й группе в 37% случаев наблюдалась клиническая форма папилломатоза.

Несовершенство иммунологических реакций в организме, частая смена половых партнеров обуславливают высокую частоту заболеваний, передаваемых половым путем, в обеих группах.

Обращает на себя внимание высокая частота патологии шейки матки в анамнезе пациенток 2-й и 3-й групп исследований, лечение которым проводилось ранее. Эктопия, эндо- и экзоцервицит, эктропион наблюдались в 44,3% случаев.

Интересен факт контрацептивного анамнеза пациенток обследованных групп: в 1-й группе пациентки в 67,5% случаев пользовались барьерным методом контрацепции, 24,3% — принимали комбинированные оральные контрацептивы, 3,7% — пользовались физиологическим методом и 4,5% женщин на момент проведения обследовании и лечения не имели половых контактов. Во 2-й и 3-й группах обследованных превалировали пациентки с применением комбинированных оральных контрацептивов — 34,5%; барьерный метод контрацепции, а именно применение презервативов, использовали 15,4% женщин; 47,1% исследуемых не использовали никакие из методов контрацепции и 3% пациенток в течение исследования не имели половых контактов. Репродуктивный анамнез данных групп пациенток существенных особенностей не представлял, однако следует заметить, что во 2-й и 3-й группах исследованных число прерываний беременности превышало в 1,8 и 2,9 раза соответственно показатель 1-й группы. Вероятно, искусственный фактор травматизации шейки матки способствует проникновению ВПЧ в поврежденный эпителий, что создает неблагоприятные условия в процессе лечения шейки матки, возможность рецидива и осложнений фоновых процессов впоследствии.

Диагностика эктопий шейки матки, включающая в себя цитологическое обследование, была представлена простой пролиферацией цилиндрического эпителия, нейтрофилами и в некоторых случаях гистиоцитарными элементами. Во 2-й и 3-й группах в 2,5% цитологических обследований диагностирована дисплазия от 1-й до 3-й степени. В целях разрешения спорных результатов цитологического, кольпоскопического исследований всем пациенткам было проведено ДНК-типирование вируса папилломы человека методом ПЦР, что позволяло выявить женщин с повышенным риском развития в будущем цервикальной интраэпителиальной неоплазии и выбрать оптимальную стратегию ведения пациенток с назначением противовирусной терапии. 1-я группа пациенток с отрицательным результатом ВПЧ методом ПЦР. 2-я и 3-я группы женщин с положительным результатом ВПЧ, от низкоонкогенного до высокоонкогенного типов вируса, в 79,9% случаев.

Гистологический материал биоптата шейки матки представлен в 89% случаев во 2-й и 3-й группах паракератозом, дискератозом, койлоцитозом и воспалительной реакцией эпителия. В 1-й группе у 12% пациенток наблюдался слабовыраженный паракератоз, в 66,3% — прогрессирующая псевдоэрозия шейки матки с выраженным воспалением и в 11,7% папиллярная либо железистая эктопия шейки матки с эпидермизацией.

Лечение

Лечение пациенток 1-й группы включало в себя криодеструктивный метод, метод радиоволнового лечения шейки матки аппаратом «ФОТЕК Е81М», пациенткам 2-й группы назначался аналогичный метод лечения, но с учетом положительной ПЦР-диагностики противовирусная терапия не назначалась. Пациентки 3-й группы наряду с деструктивными методами лечения получали курсовые дозы противовирусных и иммуномодулирующих препаратов. Результат лечения оценивали через 3, 6, 12 месяцев. Оценивали процесс регенерации шейки матки в условиях проведения контрольной кольпоскопии, через 6 месяцев после лечения назначали повторное обследование ПЦР, через 10–12 месяцев повторяли цитологическое исследование.

Пациентки 3-й группы наряду с деструктивными методами лечения получали комбинированную противовирусную и иммуномодулирующую терапию. За 7–10 дней до проведения радиоволновой деструкции шейки матки либо криодеструкции назначался противовирусный препарат Изопринозин (инозин пранобекс) по схеме. Механизм противовирусного действия Изопринозина связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов. В результате чего в клетке нарушается синтез вирусных белков и снижается интенсивность размножения вируса. Способ применения и дозы: по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в день внутрь, после еды, запивая небольшим количеством воды. Продолжительность лечения составляла 10 дней. Далее проводили 2 аналогичных курса с интервалом в 14 дней. Противопоказанием к назначению препарата была повышенная чувствительность к компонентам препарата. На пике проведения деструкции шейки матки назначали препарат Имунофан. Аптечная сеть иммуномодуляторов пестрит множеством препаратов, и вопрос иммунотерапии индивидуален в каждом конкретном случае. Наш выбор был основан на свойстве препарата оказывать иммуностимулирующее, детоксикационное действие, инактивировать свободнорадикальные и перекисные соединения. Действие Имунофана основано на нормализации работы иммунной и окислительно-антиокислительной систем организма. Способ применения и дозы препарата: Имунофан назначали курсами внутримышечно или ректально в разовой суточной дозе 50 мкг (1 ампула) и 100 мкг (1 свеча) в течение 10 дней, либо через день в течение 20 дней. Повторный курс рекомендовали через 3 месяца. Противопоказанием к назначению препарата была индивидуальная непереносимость.

Критериями положительной динамики считали: исследование признаков эпидермизации при проведении контрольной кольпоскопии, уменьшение площади поражения; отсутствие изменений в мазках при цитологическом исследовании; отрицательный результат обнаружения ДНК вируса папилломы человека при диагностике соскоба из уретры и цервикального канала методом ПЦР.

При подведении итогов в лечении пациенток трех исследуемых групп нами выявлено: в 1-й и 3-й группах процесс регенерации шейки матки наблюдался в 85,3% и 74,8% случаев соответственно. Цитологическое исследование в данных группах имело положительные результаты, практически в 90% случае цитограмма была без каких-либо особенностей. ПЦР-диагностика, проведенная контрольно через 12 месяцев после лечения в 3-й группе, дала следующие результаты: в 13,4% ВПЧ-тест высокого онкогенного риска был позитивным и в 7,5% наблюдался позитивный низкоонкогенный тест. Во 2-й группе исследованных в 64% случаев полноценной эпителизации шейки матки добиться не удалось, вероятна связь низкого потенциала резервных клеток эпителия и персистенции вируса. ВПЧ-тест существенных результатов не имел после деструктивных методов лечения и был позитивным в 93,7% случаев. При наблюдении за пациентами 2-й группы в течение 5–6 месяцев, частота рецидива генитальных папиллом составила до 56% и коррелировала с типом вируса, а именно с высокоонкогенными типами.

Выводы

  • Назначение противовирусной и иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении фоновых заболеваний шейки матки в сочетании с папилломавирусной инфекцией, ввиду высокой ее распространенности, проведение деструктивных методов терапии позволяет добиться хорошего клинического эффекта с достоверным снижением частоты рецидивов папилломавирусной инфекции по отношению к традиционной монодеструкции. Позволяет, возможно, снизить заболеваемость предраком и раком шейки матки за счет снижения уровня репликации ДНК и экспрессии генов вируса, блокируя механизм злокачественной трансформации поврежденных клеток. Активирует иммунологические процессы в организме, направленные в свою очередь на инактивацию папилломавирусной инфекции;
  • проводить скрининг на ВПЧ методом ПЦР всем женщинам с аногенитальнами проявлениями вируса и фоновыми процессами шейки матки;
  • давать рекомендации по использованию барьерных методов контрацепции и ограничению случайных половых контактов.

Литература

  1. Апгар Б. С., Броцман Г. Л., Шпицер М. Клиническая кольпоскопия. Иллюстрированное рук-во. М.: Практическая медицина, 2012.
  2. Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. Рук-во для практикующего врача. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 144 с.
  3. Parkin D. M., Bray F. The burden of HPV-related cancers // Vaccine. 2006; 24: 3: 11–25.
  4. Коколина В. Ф., Малиновская В. В. Папилломавирусная инфекция. Пособие для врачей. М.: 2008. С. 44.
  5. Дамиров М. М. Кольпоскопия. Рук-во для врачей. М.: БИНОМ, 2013. 256 с.
  6. Кубанова А. А., Бутов Ю. С., Радзинский В. Е. и др. Комбинированное лечение остроконечных кондилом: современный взгляд с позиций доказательной медицины // Consilium Medicum. 2011; 1: 14–16.
  7. Кулаков В. И., Лопатина Т. В., Аполихина И. А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. М., 2007. 106 с.
  8. Moscicki A. B. Ma Y., Jonte J., Miller-Benningfield S., Hanson E., Jay J., Farhat S. The role of sexual behavior and HPV persistence in predicting repeated infections with new HPV types // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010; 19: 8: 2055–2065.
  9. Минкина Г. Н., Манухин И. Б., Франк Г. А. Предрак шейки матки. М., 2001. 118 с.
  10. Профилактика рака шейки матки: Рук-во для врачей. М.: МЕД пресс-информ, 2008. 56 с.
  11. Русакевич П. С., Ерохина О. А., Шелкович С. Е. Роль цитологического метода в исследовании шейки матки: учеб.-метод. пособие. Ч. 1. Минск: БелМАПО, 2013. 112 с.

Н. А. Андреева1, кандидат медицинских наук
А. С. Нечайкин, кандидат медицинских наук
О. В. Коблова

ФГБОУ ВПО МГУ им. Н. П. Огарева, Саранск

1 Контактная информация: andreeva-77@list.ru