Рекомендации по ведению больных остеоартрозом коленных суставов в реальной клинической практике

Остеоартроз (ОА) представляет собой самую частую форму артрита и одну из главных причин нетрудоспособности [1]. Наиболее распространенная локализация ОА — коленные суставы, при которой наблюдается высокая частота болевого синдрома [2], поэтому эта форма ОА представляет собой хорошую модель для развития рекомендаций по лечению заболевания. И действительно, в последние 10 лет предложено множество рекомендаций, в том числе международных, созданных обществами врачей различных специальностей в разных странах. ОА, или остеоартрит, рассматривается в настоящее время не как единая болезнь, скорее как синдром, объединяющий различные фенотипические субтипы болезни, например, метаболический, возрастной, генетический, травматический и др. И хотя причины таких состояний многообразны, развитие болезни во всех случаях обусловлено клеточным стрессом и деградацией экстрацеллюлярного матрикса, которые возникают при макро- или микроповреждениях, и при этом активируются не нормальные адаптивные восстановительные ответы, включая провоспалительные пути иммунной системы, костное ремоделирование и образование остеофитов.

Несмотря на большое количество рекомендаций по лечению ОА, ведение больных до сих пор остается сложным вопросом, поскольку рекомендации часто содержат противоречивые данные. Возможное объяснение этому лежит в многообразии форм ОА, по­этому во всех метаанализах и обзорах, на основе которых создаются рекомендации по лечению ОА, констатируется высокая гетерогенность популяции больных, включенных в исследования, которая сама по себе может влиять на эффективность тех или иных средств для лечения ОА ( 1).

В последних рекомендациях Между­народного общества по изучению остеоартроза (The Osteoarthritis Research Society International, OARSI) 2014 г. [3] сделана попытка выделить определенные формы ОА с учетом локализации поражения и наличия коморбидности (рис. 2) и на основании такого разделения предложен дифференцированный подход к лечению (рис. 3). Однако эти рекомендации оставляют нерешенными ряд вопросов, например, при генерализованном процессе и коморбидности рекомендуется внутрисуставное (в/с) введение гормонов: в какие суставы — не понятно, ведь процесс генерализованный, а если у больного имеется сопутствующий диабет 2-го типа? Или назначение селективных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при осложнениях со стороны сердечно-сосудистой системы и т. д. Что касается лечебных средств из группы симтоматических препаратов замедленного действия, то рекомендации еще более неопределенны. Глюкозамин и хондроитина сульфат не рекомендуется назначать для замедления сужения суставной щели, хотя существуют двойные слепые плацебо-контролируемые длительные исследования, показавшие их возможный структурно-модифицирующий эффект. Симптоматическое действие этих препаратов оценено как неопределенное, хотя размер анальгетического эффекта для хондроитина сульфата составляет от 0,13 до 0,75, для глюкозамина — от 0,17 до 0,45 [4]. По другим препаратам этой группы — рекомендации тоже неопределенные.

В июле 2014 г. [5] был предложен алгоритм ведения больных ОА коленных суставов для практики, отражающий последовательно основные принципы лечения ОА, созданный комитетом, состоящим из клиницистов и ученых разных стран, Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (European Society for Clinicaland Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, ESCEO), и учитывающий не только эффективность, но и безопасность лечебных мероприятий.

Как и во всех существующих рекомендациях, подчеркивается необходимость комбинации нефармакологических и фармакологических методов лечения ОА. Немедикаментозные методы обязательно должны включать образовательные программы, обеспечивающие больного знаниями о природе заболевания и разных методах лечения. В этих программах должна содержаться информация по изменению образа жизни: снижение избыточного веса, способы защиты или разгрузки суставов. В действительности чрезвычайно трудно убедить больного выполнять такие рекомендации, но необходимо разъяснять, что такие меры, по крайней мере, не будут вызывать усиление болей или ухудшать прогрессирование заболевания. Известно, что небольшое (до 5%) снижение веса при избыточной массе тела в большей степени улучшает функцию суставов, но не снижает выраженность боли. Основываясь на последнем качественном исследовании [6], комитет сделал заключение, что только снижение веса на 10% от первоначального вызывает значимое уменьшение симптомов ОА, более того, такая потеря веса улучшает качество и увеличивает толщину хряща медиального отдела бедренной кости [7]. Образовательные программы для больных должны содержать информацию по двигательной активности и лечебной физкультуре, поскольку эти методы (индивидуальные, групповые, занятия дома) благоприятно влияют на боль и функцию коленных суставов [8]. Убедительные данные получены по занятиям лечебной физкультурой в воде, по силовым упражнениям для нижних конечностей, тренировке квадрицепса, аэробным упражнениям, например ходьбе. И хотя четких доказательств влияния этих методов на прогрессирование ОА нет, по мнению экспертов, такие программы, лучше смешанные, должны быть обязательными для всех больных [9].

Вместе с тем использование только немедикаментозных методов после установления диагноза обычно бывает недостаточно, прежде всего, для купирования боли и улучшения функционального статуса, поэтому возникает необходимость добавления фармакологических методов лечения ОА.

Если больной испытывает боли в суставах (рис. 4), одновременно с немедикаментозными методами назначаются лекарственные средства либо в виде монотерапии, либо при недостаточной эффективности — комбинации препаратов, для более быстрого достижения удовлетворительного клинического эффекта (шаг 1). Впервые в рекомендациях обосновывается участие в лечебном процессе физиотерапевта, который оценивает функциональный статус больного, обращая особое внимание на отклонения оси суставов, поскольку варусная и вальгусная деформации являются признанными факторами риска не только развития, но и прогрессирования ОА. Использование надколенников и стелек улучшает биомеханику сустава, и, как следствие, уменьшается боль в суставах, улучшается их функция, а длительное их применение даже замедляет прогрессирование процесса [9]. Участие физиотерапевта в лечебном процессе не должно ограничиваться только первым этапом, поскольку параллельно с лекарственной терапией можно назначать и другие методы лечения для дополнительного уменьшения боли.

Одна из основных целей лечения заключается в уменьшении симптомов болезни. Практически в любых рекомендациях при небольших болях в суставах рекомендуется парацетамол в суточной дозе не больше 3,0 г из-за предположения о его большей безопасности по сравнению с другими анальгетическими средствами, несмотря на то, что он вызывает незначительное уменьшение боли. Но в последнее время безопасность такого лечения поставлена под сомнение, поскольку накопились данные о частых нежелательных лекарственных реакциях (НЛР) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), увеличении уровней печеночных ферментов, в США самой частой причиной лекарственного поражения печени признан парацетамол. Более безопасным было бы использование симптоматических препаратов замедленного действия (Symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis — SYSADOA) в качестве базовой терапии с короткими курсами назначения парацетамола для быстрого обезболивающего эффекта. Последний Кохрановский обзор [11] показал, что глюкозамин (суммарно оценивались все препараты) уменьшает боль при ОА, однако отмечена высокая гетерогенность исследований, которая могла повлиять на результаты, тем более что субанализ подгрупп не выявил преимущества глюкозамина над плацебо по влиянию на боль. Вместе с тем 3 исследования продолжительностью от 6 месяцев до 3 лет у больных ОА с небольшой или умеренной болью без гетерогенности, проведенные в Европе, с применением кристаллизованного глюкозамина сульфата продемонстрировали его преимущество над плацебо по влиянию на боль (размер эффекта — 0,27 (95% CI: 0,12–0,43) [9] и функцию суставов (0,33 (95% CI: 0,17–0,48) [12], другими словами, размер эффекта оказался таким же, как при применении коротких курсов НПВП [13]. Кроме того, длительное лечение глюкозамина сульфатом задерживает прогрессирование ОА [14].

Хондроитина сульфат тоже обладает способностью замедлять прогрессирование ОА [15], кроме того, этот препарат обладает довольно выраженным действием на боль, и хотя мнения различных исследователей не всегда единодушны, размер анальгетического эффекта по некоторым данным достигает 0,75. Недавно опубликованное исследование показало эффективность хондроитина сульфата в отношении уменьшения структурных изменений в суставах с параллельным симптоматическим клинически значимым действием [16], что нашло подтверждение и в другой работе [17]. Помимо уже установленной эффективности, эти препараты обладают высокой безопасностью, частота НЛР при лечении этими средствами не отличалась от плацебо [11, 16], что тоже усиливает их роль в качестве базовой терапии ОА. Из-за предположения об аддитивном действии глюкозамин и хондроитина сульфат часто используются в комбинации. Так, в исследовании, проведенном в Америке [18], было отмечено, что комбинация глюкозамина гидрохлорида и хондроитина сульфата по анальгетическому действию превосходила плацебо у больных с умеренной и выраженной болью. В настоящее время показано, что такая комбинация имела одинаковую эффективность с целекоксибом после 6 месяцев лечения больных ОА коленных суставов с умеренными или сильными болями в суставах [19]. Представляет интерес недавно опубликованное 2-годичное исследование из Австралии, в котором продемонстрировано структурно-модифицирующее действие такой комбинации при ОА коленных суставов [20]. Структурно-модифицирующий эффект комбинации хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида подтвержден и учеными из Канады [21], когда независимо от приема анальгетиков или НПВП через 24 месяца отмечалась меньшая потеря объема хряща по сравнению с больными, не принимавшими такую комбинацию. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии хондроитина сульфатом и глюкозамина гидрохлоридом (Терафлекс) подтверждена и результатами исследования, проведенного в НИИР РАМН, у 50 амбулаторных больных с ОА коленных суставов. Более того, на основании годичного наблюдения 100 больных гонартрозом продемонстрировано, что интермиттирующая терапия Терафлексом (лечение — 3 месяца, 3 месяца — перерыв, 3 месяца лечения) обладает равной эффективностью с постоянным приемом препарата в течение 9 месяцев по влиянию на боль и функцию суставов [22].

Как правило, исследования по изучению так называемых препаратов замедленного действия (SYSADOA) проводятся с сопутствующей анальгетической терапией: либо парацетамол, либо НПВП, по снижению дозы которых косвенно судят о противоболевой и противовоспалительной эффективности исследуемых средств. Препараты SYSADOA обычно развивают свое действие через 4–8–12 недель от начала лечения, поэтому для купирования боли необходима обезболивающая терапия.

Прием анальгетиков и НПВП при усилении болей совместно с другими лекарственными препаратами, которые больной принимает для лечения сопутствующих заболеваний, приводит, как это наблюдается при длительном лечении многих хронических заболеваний, к снижению приверженности лечению. Известно, что повысить комплаентность можно либо изменяя схему лечения, например, уменьшая частоту приема лекарства, либо сочетая различные препараты в одной таблетке. Открытое 3-месячное рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности препарата Терафлекс Адванс, содержащего глюкозамин, хондроитина сульфат и ибупрофен, по сравнению с препаратами Терафлекс и ибупрофен у 60 пациентов с ОА коленных суставов показало, что Терафлекс Адванс, обладая хорошей переносимостью, быстрее, по сравнению с Терафлексом, уменьшает боль, скованность и улучшает функцию суставов и может быть рекомендован при ОА в первые три недели лечения с последующей заменой его на Терафлекс [23].

Доказательства по другим медленно действующим препаратам более скудны. Тем не менее, появляются препараты других групп, претендующие на роль структурно-модифицирующих средств. Например, стронций ранелат, который действует на субхондральную кость и хрящ, тем самым оказывая позитивное действие на прогрессирование ОА. Недавно проведенное высококачественное 3-годичное плацебо-контролируемое исследование установило, что стронций ранелат замедляет рентгенологическое прогрессирование ОА вместе с уменьшением симптомов заболевания [24]. Переносимость препарата в этом исследовании была хорошей, но Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency, ЕМА) недавно ограничило использование этого препарата, рекомендовав его применение только при тяжелом остеопорозе из-за возможного увеличения кардиоваскулярного риска, поэтому место этого препарата в лечении ОА в будущем будет нуждаться в переоценке.

Если после назначенного базового лечения больной все еще испытывает боль, можно добавлять локальные средства одновременно с немедикаментозными методами. Эффективность локальных средств установлена во многих исследованиях. Рандомизированные исследования подтвердили сходную эффективность локальных и пероральных НПВП. Локальные НПВП обладают лучшей ЖКТ-безопасностью, но чаще вызывают кожные НЛР, однако длительность исследований эффективности локальных средств, как правило, составляет в среднем только 12 недель, а длительных исследований нет для суждения о долгосрочном эффекте.

Члены комитета рекомендуют при неудовлетворительном симптоматическом эффекте переходить к следующему шагу 2. И здесь основная роль традиционно принадлежит НПВП. Известно, что и селективные, и неселективные НПВП обладают преимуществом по сравнению с парацетамолом по действию на симптомы болезни, размер эффекта на боль составляет до 0,29 (0,22–0,35) [13], т. е. в 2 раза превосходит эффект парацетамола. И действительно, больные отдают предпочтение НПВП. И хотя сравнение НПВП и глюкозамина сульфата не показало разницы в их эффективности по влиянию на боль и функцию суставов, члены комитета пришли к мнению, что НПВП нужно рекомендовать больным с выраженной болью, особенно когда SYSADOA не дают нужного эффекта. С другой стороны, при использовании SYSADOA в качестве базовой терапии они уменьшают потребность в НПВП. Недавние систематические обзоры не выявили различий по эффективности неселективных, селективных НПВП, поэтому выбор НПВП зависит от профиля безопасности препарата, сопутствующих заболеваний пациента и его состояния. ЦОГ-2 селективные НПВП ассоциируются с меньшей частотой ульцерогенного действия при коротких курсах применения, однако не ясно, как обстоят дела при длительном их применении, особенно целекоксиба и эторикоксиба. Действительно, недавно получены доказательства, что коксибы значимо увеличивают риск НЛР со стороны верхних отделов ЖКТ по сравнению с плацебо, хотя риск ниже, чем при использовании неселективных НПВП [25]. С одной стороны, при назначении неселективных НПВП требуется одновременный прием ингибиторов протонной помпы (ИПП), а с другой — принимая во внимание описанное выше и данные по затратной эффективности, члены комитета полагают, что даже у больных с нормальным риском ЖКТ-осложнений врачи должны рассматривать возможность назначения ИПП и при сочетании с селективными НПВП. У больных с высоким риском НЛР со стороны ЖКТ нужно избегать назначения неселективных НПВП, а селективные сочетать с ИПП. При сочетанном применении Аспирина со стандартными НПВП тоже увеличивается риск НЛР со стороны ЖКТ, в этом случае селективные НПВП частично улучшают толерантность со стороны ЖКТ, а сочетание их с ИПП еще больше снижает риск таких осложнений.

И стандартные, и селективные НПВП увеличивают риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, только Напроксен ассоциируется с меньшим риском тромботических кардиоваскулярных осложнений. Недавно проведенный метаанализ 638 рандомизированных исследований [25] показал, что коксибы, диклофенак и ибупрофен (в высоких дозах) увеличивали сосудистые коронарные осложнения, но не Напроксен [25], поэтому комитет рекомендует избегать назначения коксибов, диклофенака и высоких доз ибупрофена у больных с увеличенным кардиоваскулярным риском [25]. Данные более раннего метаанализа [26] показали, что среди широко применяемых НПВП Напроксен и низкие дозы ибупрофена в наименьшей степени увеличивают риск развития сердечно-сосудистых событий. Кроме того, нужно помнить, что нельзя назначать ибупрофен вместе с Аспирином из-за их фармакодинамического взаимодействия. Необходимо учитывать, что НПВП могут повышать артериальное давление, ухудшать течение сердечной недостаточности, вызывать почечную дисфункцию. НПВП нельзя назначать больным с хроническим заболеванием почек при сниженном клиренсе креатинина < 30 мл/мин.

При противопоказаниях для НПВП и продолжающемся болевом синдроме следует рассматривать вопрос о применении в/с лечения. Мнение о препаратах гиалуроновой кислоты противоречиво, однако есть данные и о позитивном эффекте этих средств при ОА коленных суставов. Данные последнего метаанализа говорят о небольшом размере эффекта, составляющем 0,34 (0,22–0,46), однако очень важно, что позитивный эффект сохраняется в течение 6 месяцев [27]. Необходимо также учитывать, что в/с введение препаратов гиалуроновой кислоты в целом безопасно, хотя и сообщается о редком развитии псевдоартрита, особенно при использовании высокомолекулярных препаратов. Кроме того, введение гиалуроната дает длительное облегчение боли по сравнению с введением стероидов и может отодвинуть необходимость эндопротезирования сустава. В недавнем исследовании показано, что гиалуроновая кислота по обезболивающему действию сходна с НПВП [28], поэтому она может быть хорошей альтернативой у пожилых больных или у больных с высоким риском НПВП-осложнений.

При наличии выпота в суставе можно применять стероиды, хотя эта рекомендация скорее теоретическая. Стероиды обладают большей эффективностью по сравнению с гиалуронатами, но только в течение первой недели после введения, и длительность такого эффекта небольшая и составляет от 1 до 3 недель [29].

Последние фармакологические попытки (шаг 3) предпринимаются у больных-кандидатов на эндопротезирование. Комитет рекомендует назначать Трамадол, но размер эффекта небольшой и часто отмечаются НЛР. При длительной хронической боли возникает центральная сенситизация, в этом случае можно использовать антидепрессанты. Результаты 2 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показали хороший эффект дулоксетина в течение 13 недель применения, но были отмечены частые НЛР, включая тошноту, сухость во рту и др. Для назначения этих препаратов необходимо обследование больного для выявления признаков центральной сенситизации, и в этих случаях нужно назначать дулоксетин больным с неадекватным ответом на НПВП [30].

Если болевой синдром не поддается терапевтическим воздействиям, если значительно ухудшается качество жизни, необходимо оперативное лечение.

Таким образом, предложенный алгоритм лечения больных ОА коленных суставов суммирует все используемые немедикаментозные и фармакологические методы, применяемые при лечении ОА, и основывается на имеющихся доказательствах эффективности различных методов. Алгоритм не только обосновывает мультимодальный подход к ведению больных, но предлагает последовательную схему включения различных методов, представляющую собой рекомендации для практикующих врачей разных специальностей, имеющих дело с больными ОА.

Литература

1. Bijlsma J. W., Berenbaum F., Lafeber F. P. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice // Lancet. 2011; 377: 2115–2126.
2. Pereira D., Peleteiro B., Araújo J., Branco J., Santos R. A., Ramos E. The effect of оsteoarthritis definition on prevalence and incidence estimates: a systematic review // Osteoarthritis Cartilage. 2011; 19: 1270–1285.
3. McAlindon T. E., Bannuru R. R., Sullivan M. C., Arden N. K., Berenbaum F., Bierma-Zeinstra S. M. et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 2014; 22: 363–388.
4. Hochberg M. C., Zhan M., Langenberg P. The rate of decline of joint space width in patients with osteoarthritis of the knee: a systematic review and metaanalysis of randomized placebo-controlled trials of chondroitin sulfate // Curr Med Res Opin. 2008; 24: 3029–3035.
5. Bruyère O., Cooper C., Pelletier J.-P., Branko J., Brandy M. L. et al. An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: A report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) // Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2014: 2–11.
6. Messier S. P., Mihalko S. L., Legault C., Miller G. D., Nicklas B. J., DeVita P. et al. Effects of intensive diet and exercise on knee joint loads, inflammation, and clinical outcomes among overweight and obese adults with knee osteoarthritis: the IDEA randomized clinical trial // J Am Med Assoc. 2013; 310: 1263–1273.
7. Anandacoomarasamy A., Leibman S., Smith G., Caterson I., Giuffre B., Fransen M. et al. Weight loss in obese people has structure-modifying effects on medial but not on lateral knee articular cartilage // Ann Rheum Dis. 2012; 71: 26–32.
8. McAlindon T. E., Bannuru R. R., Sullivan M. C., Arden N. K., Berenbaum F., Bierma-Zeinstra S. M. et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 2014; 22: 363–388.
9. Fernandes L., Hagen K. B., Bijlsma J. W., Andreassen O., Christensen P., Conaghan P. G. et al. EULAR recommendations for the non-pharmacological core management of hip and knee osteoarthritis // Ann Rheum Dis. 2013; 72: 1125–1135.
10. Segal N. A. Bracing and orthoses: a review of efficacy and mechanical effects for tibiofemoral osteoarthritis // PM R. 2012; 4 (Suppl. 5): S89–96.
11. Towheed T. E., Maxwell L., Anastassiades T. P., Shea B., Houpt J., Robinson V. et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis // Cochrane Database Syst Rev. 2009: CD002946.
12. Reginster J. Y. The efficacy of glucosamine sulfate in osteoarthritis: financial and nonfinancial conflict of interest // Arthritis Rheum. 2007; 56: 2105–2110.
13. Bjordal J. M., Klovning A., Ljunggren A. E., Slordal L. Short-term efficacy of pharmacotherapeutic interventions in osteoarthritic knee pain: a metaanalysis of randomised placebo-controlled trials // Eur J Pain. 2007; 11: 125–138.
14. Pavelká K., Gatterová J., Olejarová M., Machacek S., Giacovelli G., Rovati L. C. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study // Arch Intern Med. 2002; 162: 2113–2123.
15. Wildi L. M., Raynauld J. P., Martel-Pelletier J., Beaulieu A., Bessette L., Morin F. et al. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study using MRI // Ann Rheum Dis. 2011; 70: 982–989.
16. Kahan A., Uebelhart D., De Vathaire F., Delmas P. D., Reginster J. Y. Long-term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis: the study on osteoarthritis progression prevention, a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. 2009; 60: 524–533.
17. Zegels B., Crozes P., Uebelhart D., Bruyère O., Reginster J. Y. Equivalence of a single dose (1200 mg) compared to a three-time a day dose (400 mg) of chondroitin 4&6 sulfate in patients with knee osteoarthritis. Results of a randomized double blind placebo controlled study // Osteoarthritis Cartilage. 2013; 21: 22–27.
18. Clegg D. O., Reda D. J., Harris C. L., Klein M. A., O’Dell J. R., Hooper M. M. et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis // N Engl J Med. 2006; 354: 795–808.
19. Hochbergy M. C. et al. The Multicentric Osteoarthritis interVEntion Study with Sysadoa (MOVES). MOVES Steering Committee // Osteoarthritis and Cartilage. 2014; 22: S7–S56.
20. Fransen M., Agaliotis M., Nairn L. et al. Glucosamine and chondroitin for knee placebo- controlled clinical trial evaluating osteoarthritis: a double-blind randomised single and combination regimens // Ann Rheum Dis. 2014; 0: 1–8. doi: 10.1136/annrheumdis-2013–203954.
21. Martel-Pelletier J., Roubille C., Abram F., CHochberg M. et al. Data from the osteoarthritis initiative progression cohort Published Online First 13 December 2013.
22. Алексеева Л. И., Кашеварова Н. Г., Шарапова Е. П., Зайцева Е. М., Северинова М. В. Сравнение постоянного и интермиттирующего лечения больных остеоартрозом коленных суставов комбинированным препаратом «Терафлекс» // Научно-практическая ревматология. 2008; № 3, с. 68–72.
23. Шарапова Е. П., Алексеева Л. И. Комбинированные симптоматические препараты замедленного действия в терапии остеоартроза // РМЖ. 2009. 17, № 3, с. 160–165.
24. Reginster J. Y., Badurski J., Bellamy N., Bensen W., Chapurlat R., Chevalier X. et al. Efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of knee osteoarthritis: results of a double-blind, randomised placebo-controlled trial // Ann Rheum Dis. 2013; 72: 179–186.
25. Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration: Bhala N., Emberson J., Merhi A., Abramson S., Arber N. et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials // Lancet. 2013; 382: 769–779.
26. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular Risk with Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: Systematic Review of Population-Based Controlled Observational Studies // PLoS Med. 2011; Vol. 8, Is. 9: e1001098.
27. Bannuru R. R., Natov N. S., Dasi U. R., Schmid C. H., McAlindon T. E. Therapeutic trajectory following intra-articular hyaluronic acid injection in knee osteoarthritis — meta-analysis // Osteoarthritis Cartilage. 2011; 19: 611–619.
28. Bannuru R. R., Vaysbrot E. E., Sullivan M. C., McAlindon T. E. Relative efficacy of hyaluronic acid in comparison with NSAIDs for knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis // Semin Arthritis Rheum. 2013; 43: 593–599 [pii: S0049–0172 (13)00206–0].
29. Bannuru R. R., Natov N. S., Obadan I. E., Price L. L., Schmid C. H., McAlindon T. E. Therapeutic trajectory of hyaluronic acid versus corticosteroids in the treatment of knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis // Arthritis Rheum. 2009; 61: 1704–1711.
30. Risser R. C., Hochberg M. C., Gaynor P. J., D’Souza D. N., Frakes E. P. Responsiveness of the Intermittent and Constant Osteoarthritis Pain (ICOAP) scale in a trial of duloxetine for treatment of osteoarthritis knee pain // Osteoarthritis Cartilage. 2013; 21: 691–694.

Л. И. Алексеева, доктор медицинских наук, профессор

ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой МЗ РФ, Москва

Контактная информация: Alekseeva@irramn.ru