Влияние парентеральных форм омепразола, рабепразола и фамотидина на внутрижелудочный рН

Открытие и внедрение в клиническую практику ингибиторов протонной помпы (ИПП), блокирующих ключевой механизм секреции соляной кислоты — Н⁺/К⁺-АТФазу париетальных клеток желудка (протонную помпу), произвело революцию в лечении кислотозависимых заболеваний (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром Золингера–Эллисона, НПВП-гастропатия и др.) [1]. После получения убедительных доказательств ключевой роли Helicobacter pylori как фактора рецидива язвенной болезни, основой ее лечения стала эрадикация этой инфекции [2]. В результате наблюдается значительное снижение распространенности и заболеваемости язвенной болезнью как в России, так и в странах Европы и США. Так, по данным Департамента здравоохранения г. Москвы, с 1994 по 2011 г. распространенность язвенной болезни снизилась на 48%, заболеваемость на 73%.

Вместе с тем кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта остаются одной из ведущих причин экстренной госпитализации. Распространенность кровотечений в разных регионах мира колеблется от 48 до 160 случаев на 100 000 населения, чаще они развиваются у мужчин и лиц пожилого возраста. Наиболее частой причиной кровотечений является язва желудка и двенадцатиперстной кишки — 31–67% случаев. Столь значимые географические отличия объясняются особенностями популяции, прежде всего распространенностью с ней H. pylori и уровнем потребления ацетилсалициловой кислоты и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), антикоагулянтов. НПВП и H. pylori признаны независимыми факторами риска кровотечения, особенно язвенного [3]. Распространенность H. pylori у больных с язвенными кровотечениями составляет 43–56% [4], а эрадикация H. pylori достоверно снижает частоту рецидивов кровотечения [5, 6]. В ряде стран отмечается уменьшение распространенности язвенных кровотечений, что связывают с разными факторами, прежде всего со снижением распространенности H. pylori вследствие успешной эрадикационной терапии, повышением использования ИПП как в целом, так и у больных, принимающих антикоагулянты, ацетилсалициловую кислоту и НПВП [7].

В России число экстренных операций по поводу осложнений язвенной болезни (кровотечение и перфорация), летальность при которых в России составляет от 4,8–35%, не снижается [8]. По данным А. Н. Ермолова, в 1991–1995 гг. в ЛПУ г. Москвы поступили 13 258 больных с язвенными кровотечениями, в 2006–2010 гг. — 17 344, а за 2009–2013 гг. — уже 19 013 больных. За 20 лет (1991–2010 гг.) по поводу язвенных кровотечений в г. Москве лечилось более 64 тысяч пациентов [9]. Ежегодно в России с данной патологией госпитализируется 100–150 больных на 100 тыс. населения [10].

Основными причинами являются ошибки диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori [11]. Так, по данным О. А. Масловой (2006), для лечения больных язвенной болезнью в амбулаторной практике в 92% случаев применяются неадекватные схемы антихеликобактерной терапии и в 62,8% неадекватная антисекреторная терапия [12]. Кроме того, значимыми факторами признано старение населения, полиморбидность пациентов и увеличение числа больных, самостоятельно и/или бесконтрольно принимающих НПВП, ацетилсалициловую кислоту, антикоагулянты.

Эффектом ИПП при кислотозависимых заболеваниях является повышение и поддержание целевого уровня рН в желудке в течение длительного времени, что создает условия для заживления эрозий и язв, обеспечивает оптимальные концентрацию и эффективность антибиотиков, применяемых в схемах эрадикации. Особое значение придается антисекреторной терапии у больных с язвенными кровотечениями, поскольку соляная кислота препятствует остановке кровотечения, нарушая формирование тромбов. Основными механизмами являются торможение полимеризации фибриногена и агрегации тромбоцитов. Кроме этого, активированный кислотой пепсин вызывает лизис тромба, что создает угрозу рецидива кровотечения. Следовательно, быстрое и значительное подавление кислотопродукции является обязательным условием для остановки и профилактики рецидива кровотечения [13, 14]. Показано, что после эндоскопического гемостаза внутрижелудочный рН должен поддерживаться на уровне не менее 6,0 [15, 16].

С целью оценки влияния однократного введения антисекреторного препарата на внутрижелудочный рН было проведено проспективное открытое сравнительное рандомизированное исследование парентеральных форм рабепразола, омепразола и фамотидина.

Протокол исследования разработан в соответствии с руководствами по надлежащей клинической практике. У каждого пациента получено письменное информированное согласие.

Исследование проведено в отделении патологии верхних отделов пищеварительного тракта ЦНИИ гастроэнтерологии ГБУЗ МКНЦ ДЗ г. Москвы в ноябре 2013 г. — феврале 2014 г.

В исследовании приняли участие 15 больных кислотозависимыми заболеваниями, преимущественно гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Перед включением в исследование больные не получали антисекреторную терапию (ИПП или Н₂-блокаторы) как минимум 2 недели. В течение первых суток исследования больным проводился 24-часовой рН-мониторинг для оценки исходной кислотопродукции желудка по традиционной методике (прибор «Гастроскан-24», Россия). рН-сенсоры зонда располагали на 5 см выше нижнего пищеводного сфинктера, в кардиальном отделе и теле желудка. По завершении суточного исследования рН-зонд не извлекался, данные с рН-монитора переносились в компьютерную базу данных, после чего начинались вторые сутки исследования, когда больной получал однократное парентеральное введение исследуемого препарата. Рандомизация проводилась методом конвертов. 5 больных (средний возраст 51,2 ± 22,0 года) получали рабепразол (Рабелок) 20 мг внутривенно, 5 больных (средний возраст 47,0 ± 21,3 года) — омепразол (Лосек) 20 мг внутривенно и 5 больных (средний возраст 50,6 ± 8,2 года) — фамотидин (Квамател) 20 мг внутривенно. Таким образом, каждому пациенту, участвовавшему в исследовании, проводилась непрерывная 48-часовая рН-метрия.

Результаты исследования

Показатели внутрижелудочного рН до введения антисекреторного препарата в исследуемых группах не отличались (табл. 1).

Показатели, характеризующие кислотопродукцию в течение суток после однократного введения антисекреторного препарата (средний рН в теле желудка и % времени с рН выше 4, выше 5 и выше 6), представлены в табл. 2. После введения антисекреторного препарата в каждой из групп отмечалось достоверное увеличение среднего рН в теле желудка. При этом после введения ИПП (омепразола и рабепразола) этот показатель был достоверно выше, чем при введении Н₂-блокатора (фамотидина). Отличий среднего рН в группах больных, получавших омепразол и рабепразол, выявлено не было (рис. 1).

Процент времени с рН в теле желудка выше 4, при котором происходит значимое снижение активности пепсина [17], был достоверно выше после введения омепразола и рабепразола, в сравнении с фамотидином (рис. 2). Продолжительность контроля кислотопродукции с поддержанием времени с рН > 4 при введении омепразола и рабепразола не отличалась. При анализе эффективности поддержания рН > 5 (рис. 3) и рН > 6 (рис. 4) омепразол и рабепразол также не отличались, а их преимущество перед фамотидином нарастало, свидетельствуя об ускользании эффекта последнего.

Обсуждение

Полученные нами данные демонстрируют сходство антисекреторного эффекта при однократном парентеральном введении омепразола и рабепразола и их значимое преимущество перед фамотидином, особенно при оценке времени с рН > 6 в кислотообразующей зоне. При этом однократное введение препаратов не обеспечивает целевого уровня рН у больных с язвенными кровотечениями.

Целью назначения антисекреторных препаратов при неварикозных желудочно-кишечных кровотечениях является стабилизация тромба и снижение летальности. Эти показатели напрямую связаны со степенью кислотосупрессии и продолжительностью времени с рН > 6. Достижение этих параметров возможно при использовании ИПП, но не Н₂-блокаторов. Одно крупное рандомизированное клиническое исследование [18] и 2 метаанализа [19, 20] подтвердили отсутствие эффекта парентерального введения Н₂-блокаторов при язвенном кровотечении, поэтому они не рекомендуются для использования в клинической практике. Напротив, ряд метаанализов подтвердил, что внутривенное введение высоких доз ИПП (болюс 80 мг с последующим непрерывным капельным введением 8 мг/час на протяжении 72 часов) у больных с высоким риском способствует снижению частоты рецидивов кровотечения, хирургических вмешательств и смертности после успешной эндоскопической терапии [21, 22]. Эффективность более низких доз ИПП возможна, но для доказательства требуются дальнейшие исследования. Показано, что высокие дозы ИПП per os могут быть эффективны в азиатский популяции, где высока доля лиц с медленным метаболизмом ИПП.

Эта доказательная база легла в основу Европейского консенсуса по ведению больных с неварикозными кровотечениями из верхних отделов пищеварительного тракта [23], рекомендовавшего для уменьшения частоты повторных кровотечений и летальности у больных, перенесших успешную эндоскопическую терапию, применять высокие дозы ИПП. Напротив, Н₂-блокаторы (ранитидин, фамотидин) признаны неэффективными и не рекомендованы (табл. 3).

Введение ИПП до эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) значительно снижает стигматы высокого риска по индексу эндоскопии (37% против 46% соответственно, или: 0,67; 95% ДИ: 0,54–0,84) и потребность в эндоскопической терапии (9% против 12% соответственно, или: 0,68; 95% ДИ: 0,50–0,93). Однако не влияет на клинически важные исходы, такие как рецидив повторного кровотечения, смертность и необходимость хирургического вмешательства [24].

Важно обратить внимание на требование диагностики и лечения H. pylori у больных, перенесших язвенное кровотечение. Эрадикационную терапию больному с состоявшимся язвенным кровотечением следует начинать сразу после возобновления питания через рот [2]. В случае отрицательного результата теста рекомендуется повторная диагностика после завершения острого периода. Показано значительное снижение риска рецидива кровотечения после проведения эрадикации H. pylori (1,6% против 5,6% в течение 12 мес). При оценке пациентов с успешной эрадикацией частота рецидива кровотечения была еще ниже (1%) [25]. По этой причине обязательным требованием является оценка эрадикации не ранее чем через 30 дней после завершения антисекреторной терапии.

Рекомендации по вторичной профилактике неварикозных желудочно-кишечных кровотечений [26]

• Следует провести диагностику H. pylori. При позитивном результате необходима эрадикационная терапия с контролем ее эффективности.
• При негативном результате диагностики H. pylori необходимо повторить исследование после завершения острого периода.
• При желудочно-кишечном кровотечении, обусловленном приемом НПВП, необходимо их отменить или назначить ингибиторы ЦОГ-2 (при отсутствии противопоказаний) в комбинации с ИПП. При этом риск повторного кровотечения ниже, чем при комбинации неселективного НПВП с ИПП или ЦОГ-2 селективного препарата без ИПП.
• Больные, нуждающиеся в приеме низких доз ацетилсалициловой кислоты, должны вернуться к их приему, поскольку кардиоваскулярный риск превышает риск повторного кровотечения.
• Больные, перенесшие неварикозные желудочно-кишечные кровотечения и нуждающиеся в продолжении приема ацетилсалициловой кислоты (вследствие кардиоваскулярного риска), должны для профилактики получать ИПП в связи с сохранением риска кровотечения.

Полученные данные свидетельствуют о наличии более выраженного антисекреторного эффекта ИПП, чем у Н₂-блокаторов, что определяет их преимущество в ургентных ситуациях, в частности при неварикозных желудочно-кишечных кровотечениях.

Литература

1. Бордин Д. С., Плотникова Е. Ю., Сухих А. С. Лечение кислотозависимых заболеваний: история вопроса и актуальные проблемы // Consilium medicum. 2013; 8: 38–44.
2. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. A. et al. Management of Helicobacter pylori infectiondthe Maastricht IV. Florence Consensus Report // Gut. 2012; 61: 646–664.
3. Barkun A., Bardou M., Marshall J. K. Consensus recommendations for managing patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding // Ann Intern Med. 2003; 139: 843–857.
4. Ramsoekh D., van Leerdam M. E., Rauws E. A., Tytgat G. N. Outcome of peptic ulcer bleeding, nonsteroidal anti-inflammatory drug use, and Helicobacter pylori infection // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005; 3: 859–864.
5. Graham D. Y., Hepps K. S., Ramirez F. C., Lew G. M., Saeed Z. A. Treatment of Helicobacter pylori reduces the rate of rebleeding in peptic ulcer disease // Scand J Gastroenterol. 1993; 28: 939–942.
6. Lai K. C., Hui W. M., Wong W. M., Wong B. C., Hu W. H., Ching C. K., Lam S. K. Treatment of Helicobacter pylori in patients with duodenal ulcer hemorrhage — a long-term randomized, controlled study // Am J Gastroenterol. 2000; 95: 2225–2232.
7. Holster I. L., Kuipers E. J. Management of acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding: current policies and future perspectives // World J Gastroenterol. 2012; 18 (11): 1202–1207.
8. Репин В. Н., Костылев Л. М., Гудков О. С., Возгомент А. О., Тенсин Д. И., Матвеева Н. А. Хирургическая тактика и результаты лечения больных с язвенными гастродуоденальными кровотечениями и кровоточащим раком желудка // Медицинский альманах. 2009; 3 (8): 52–53.
9. Ермолов А. С. Состояние неотложной помощи при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости в лечебно-профилактических учреждениях города Москвы и меры по ее усовершенствованию // Хирург. 2011; 8: 4–10.
10. Гостищев В. К., Евсеев М. А. Проблема выбора метода лечения при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях // Хирургия. 2007; 7: 7–10.
11. Лазебник Л. Б., Бордин Д. С. Ведение пациентов с Helicobacter pylori-ассоциированными заболеваниями в условиях реальной клинической практики. Промежуточные результаты наблюдательной программы // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013; 5: 93–101.
12. Маслова О. А. Клинико-статистическое исследование распространенности язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и тактика ее лечения. Автореф. дис. канд. мед. наук. Рязань, 2006.
13. Ушкалова Е. А. Внутривенные ингибиторы протонной помпы в лечении кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта // Трудный пациент. 2005; 10–11: 13–20.
14. Щербаков П. Л., Михеева О. М., Васнев О. С. Использование инъекционных форм кислотоподавляющих препаратов в гастроэнтерологии // Лечащий Врач. 2008; 6.
15. Julapalli V. R., Graham D. Y. Appropriate use of intravenous proton pump inhibitors in the management of bleeding peptic ulcer // Dig Dis Sci. 2005; 50 (7): 1185–1193.
16. Padussis J. C., Pappas T. N. Management of Bleeding Peptic Ulcer Disease/Pryor A. D., Pappas T. N., Branch M. S. (eds.). Gastrointestinal Bleeding. A Practical Approach to Diagnosis and Management. Springer Science + Business Media, LLC. 2010. P. 39–62.
17. Berstad A. A modified hemoglobin substrate method for the estimation of pepsin in gastric juice // Scand J Gastroenterol. 1970; 5: 343–548.
18. Walt R. P., Cottrell J., Mann S. G. et al. Continuous intravenous famotidine for haemorrhage from peptic ulcer // Lancet. 1992; 340: 1058–1062.
19. Collins R., Langman M. Treatment with histamine H₂-antagonists in acute gastrointestinal hemorrhage: Implications of randomized trials // N Engl J Med. 1985; 313: 660–666.
20. Levine J. E., Leontiadis G. I., Sharma V. K., Howden C. W. Meta-analysis: the efficacy of intravenous H2-receptor antagonists in bleeding peptic ulcer // Aliment Pharmacol Ther. 2002; 16: 1137–1142.
21. Laine L., McQuaid K. R. Endoscopic therapy for bleeding ulcers: an evidence-based approach based on meta-analyses of randomized controlled trials // Clin Gastroenterol Hepatol. 2009; 7: 33–47.
22. Leontiadis G. I., Sharma V. K., Howden C. W. Proton pump inhibitor therapy for peptic ulcer bleeding: Cochrane collaboration meta-analysis of randomized controlled trials // Mayo Clin Proc. 2007; 82: 286–296.
23. Barkun A. N., Bardou M., Kuipers E. J., Sung J., Hunt R. H., Martel M., Sinclair P. International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding // Ann Intern Med. 2010; 152 (2): 101–113.
24. Sreedharan A., Martin J., Leontiadis G. I., Dorward S., Howden C. W., Forman D., Moayyedi P. Proton pump inhibitor treatment initiated prior to endoscopic diagnosis in upper gastrointestinal bleeding // Cochrane Database Syst Rev. 2010; CD005415
25. Gisbert J. P., Khorrami S., Carballo F., Calvet X., Gene E., Dominguez-Munoz E. Meta-analysis: Helicobacter pylori eradication therapy vs. antisecretory non-eradication therapy for the prevention of recurrent bleeding from peptic ulcer // Aliment Pharmacol Ther. 2004; 19: 617–629.
26. Greenspoon J., Barkun A. A summary of recent recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding // Pol Arch Med Wewn. 2010; 120 (9): 341–346.

Д. С. Бордин*^{, 1}, доктор медицинских наук
И. Е. Хатьков*, доктор медицинских наук, профессор
Е. А. Черноусова**
О. Б. Янова*, кандидат медицинских наук
О. И. Березина*, кандидат медицинских наук

* ЦНИИГ ГБУЗ МКНЦ ДЗМ, Москва
** ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: d.bordin@mknc.ru