Современные подходы к иммунокоррекции пациентов с частыми и длительными респираторными инфекциями

В структуре заболеваемости респираторные инфекции (РИ) занимают одно из ведущих мест по числу дней нетрудоспособности и затратам. Так, в США ежегодно на больных с РИ тратится до 40 млрд долларов [1].

Нередко РИ являются отправной точкой начала хронических воспалительных заболеваний респираторного тракта, могут явиться триггером как дебюта, так и обострений бронхиальной астмы. При длительном персистировании РИ может развиться дисбаланс иммунитета слизистых оболочек, что приводит к дальнейшему развитию воспалительных процессов уже на слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и урогенитального тракта. В свете этих данных проблема оптимизации профилактики РИ продолжает оставаться актуальной. Для профилактики РИ важным является комплексный подход, включающий мероприятия, направленные на санацию очагов инфекций, ликвидацию дисбиоза и иммунного дисбаланса [2–5].

Следует отметить, что в настоящее время лидирующим этиологическим фактором является бактериально-вирусно-грибковые ассоциации, особенно у пациентов с частыми и длительными инфекциями. Среди вирусов наиболее часто встречаются респираторно-синцитиальный вирус (РС), риновирус, вирусы семейства Herpesviridae (вирус герпеса 6-го типа, вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус). Из бактерий наиболее часто встречаются Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneumonia и Сhlamydophila pneumoniae. Из представителей грибковой флоры наиболее часто встречаются дрожжеподобные грибы рода Candida [2–5]. При этом наблюдается изменение состава кишечной микробиоты. Так, было показано, что у часто и длительно болеющих детей дошкольного возраста изменения микрофлоры кишечника встречается в 98,15% случаев [3]. Как правило, на фоне сниженного количества лакто- и бифидобактерий отмечается избыточный рост условно-патогенной микробиоты: Escherichia coli со слабо выраженными ферментативными свойствами, гемолизирующей Escherichia coli, Staphylococcus aureus и др. [3, 4].

У длительно и часто болеющих пациентов наблюдается изменение уровня секреторного и сывороточного иммуноглобулина А (IgA), нарушение фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов, снижается синтез интерферона, изменяется количество субпопуляций Т-лимфоцитов, NK-клеток [2, 6]. Нарушение состава микробиоты в сочетании с иммунным дисбалансом формирует «порочный круг» воспаления, ликвидировать который представляется довольно трудной задачей.

В этой связи все больше внимания уделяется коррекции дисбиотических процессов на слизистых оболочках.

За последние десятилетия было установлено, что пробиотики, содержащие бифидо- и лактобактерии, оказались эффективными не только при лечении синдрома раздраженного кишечника, аллергопатологии, но также и для профилактики РИ.

В последние годы было показано, что при включении в состав рациона людей разных возрастов йогуртов, содержащих пробиотические культуры (бифидо- и лактобактерии), отмечается уменьшение количества и длительности эпизодов РИ, что дало основание для изучения возможностей использования пробиотиков для профилактики данных инфекций [7]. В этой связи достаточно интересными являются данные, посвященные антивирусному действию лактобактерий.

Экспериментальные и клинические исследования, посвященные этому вопросу, подробно изложены в недавней обзорной работе [8]. Антивирусные эффекты лактобактерий могут реализовываться различными путями. Так, установлено, что лактобактерии могут непосредственно связываться с вирусом и препятствовать его прикреплению к слизистой оболочке. Лактобактерии могут конкурентно связываться с паттерн-распознающими рецепторами иммунокомпетентных клеток и тем самым блокировать инициацию иммунного ответа. Лактобактерии, входящие в состав пробиотических препаратов, способствуют регенерации слизистых: интестинальный муцин может подавлять размножение вирусов. Антивирусное действие лактобактерий может быть также связано с их способностью к продукции антимикробных пептидов, дегидрогеназ, NO. Кроме того, показана их способность к модулированию функций клеток эпителия, дендритных клеток, СД4⁺ и СД8⁺ лимфоцитов, NK-лимфоцитов. Лактобактерии стимулируют синтез секреторных иммуноглобулинов, способствующих нейтрализации вирусов.

Исследования, посвященные профилактическим эффектам пробиотиков в отношении РС-инфекций, проводились у детей, лиц среднего возраста и пожилых. Исследовались как монопрепараты, содержащие различные виды и штаммы лактобактерий, так и комбинированные, содержащие как лакто-, так и бифидобактерии.

Большинство исследований касалось только количества и тяжести эпизодов РС, и лишь некоторые содержали информацию о динамике вирусной нагрузки. Анализируя результаты всех проведенных исследований, можно отметить, что пробиотические препараты оказывают действие в основном на тяжесть и длительность респираторных эпизодов, но не влияют на их количество. Так, из 33 рассмотренных результатов клинических исследований, в 28 был продемонстрирован положительный эффект применения пробиотиков, в 5 исследованиях положительного эффекта получено не было [8]. Вместе с тем недавно были получены интересные результаты по влиянию лактобактерий на эффективность вакцинации против гриппа. Например, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 42 здоровых взрослых, было установлено, что прием Lactobacillus GG в течение 28 дней после вакцинации способствовал появлению более высокого титра защитных антител по сравнению с группой, получавшей только противогриппозную вакцину [9]. Аналогичные результаты были получены и в других исследованиях [10–13].

Анализируя возможные причины эффективности пробиотических препаратов, содержащих бифидо- и лактобактерии, можно предположить, что они связаны с восполнением иммунных функций нормальной микробиоты, дефицит которой наблюдается все чаще в современных условиях жизни, особенно в индустриально развитых областях [4, 5]. Большинство пробиотиков содержат бифидо- и лактобактерии, которые являются частью микробиоты человека, и их использование расценивается в целом как безопасное [14]. Вместе с тем у пациентов с системными инфекциями, тяжелыми иммунодефицитными состояниями применение пробиотиков может приводить к отрицательным эффектам: септицемии, антибиотикорезистентности, токсическим эффектам, что следует учитывать при принятии решения о назначении пробиотических препаратов [15, 16].

Наряду с коррекцией дисбиотических нарушений в лечении пациентов с частыми РИ используются различные иммуномодуляторы. Среди большого количества иммуномодулирующих препаратов, представленных на фармрынке, наиболее популярными в последние годы являются иммуномодуляторы бактериального происхождения.

Бактериальные иммуномодуляторы (БИ) — препараты, содержащие фрагменты бактерий-патогенов. Использование БИ для стимуляции иммунитета у пациентов с частыми длительными и вялотекущими обострениями хронических воспалительных процессов известно с античных времен. Применение БИ получило новый виток с середины ХХ века, когда было начато создание пероральных форм бактериальных лизатов, фрагментов клеточных стенок и рибосом бактерий [17].

Лекарственная форма для приема внутрь является привлекательной для использования, т. к. воздействие на слизистую оболочку позволяет вызвать иммуногенный эффект без выраженных побочных токсических реакций. Это достигается благодаря особенности мукозального иммунитета — феномену иммунологической толерантности [18].

Классическим примером перорального БИ является Бронхо-Ваксом. Бронхо-Ваксом — препарат, содержащий бактериальные лизаты Haemophilus influenza, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans. Все эти бактерии являются наиболее частыми патогенами респираторного тракта.

Основой механизма действия Бронхо-Ваксома является его влияние на иммунитет слизистых оболочек. Бронхо-Ваксом усиливает синтез секреторных иммуноглобулинов, фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов, оказывает балансирующее влияние на клеточный иммунитет, усиливает продукцию дефензинов [19–21].

За последние 30 лет было проведено большое количество клинических испытаний этого БИ как у детей, так и у взрослых. В большинстве работ был исследован и продемонстрирован положительный эффект данного иммуномодулятора у детей с рецидивирующими РИ, пациентов с хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой. Основным клиническим эффектом Бронхо-Ваксома являлось уменьшение количества обострений и более легкое их течение, снижение потребности в антибиотиках [19–22].

В то же время существуют исследования, в которых профилактическое и лечебное действие Бронхо-Ваксома существенно не проявилось [23]. Не было отмечено и адъювантного эффекта Бронхо-Ваксома в отношении специфического иммунного ответа на вакцинацию против гриппа, хотя в целом в исследуемой группе отмечалось снижение эпизодов РИ, не связанных с этим вирусом [19]. Возможно, такой результат обусловлен наличием воспалительных процессов на слизистой оболочке ЖКТ. По-видимому, при воздействии Бронхо-Ваксома непосредственно на слизистую оболочку ЖКТ при наличии воспалительного процесса положительное влияние иммуномодулятора снижалось из-за невозможности инициировать адекватный иммунный ответ. Вероятно и то, что и нежелательные лекарственные реакции Бронхо-Ваксома (абдоминальные боли, нарушение стула) также могут быть связаны с дефицитом нормальной микробиоты и избыточным ростом условно-патогенной микрофлоры. Поэтому для оптимизации результатов профилактического использования Бронхо-Ваксома целесообразно проводить мероприятия для нормализации микробиоты слизистой оболочки ЖКТ. Как было отмечено выше, у пациентов с частыми и длительными РИ в подавляющем большинстве случаев отмечается снижение количества лакто- и бифидобактерий на слизистых ЖКТ [4, 5]. Учитывая эти данные, целесообразно использование комбинированных пробиотиков, содержащих и лакто-, и бифидобактерии.

Учитывая влияние лактобактерий на вирусную инфекцию, целесо­образно выбирать пробиотики, содержащие несколько штаммов лактобактерий. Примером такого пробиотика может служить Риофлора Иммуно Нео, который содержит 5 штаммов лактобактерий. Было показано, что Риофлора Иммуно Нео способствует снижению эпизодов РИ, что сопровождается увеличением уровня интерферона, регуляторного цитокина ИЛ-10 и сывороточного IgA.

Таким образом, профилактика РИ, особенно у пациентов с частыми и длительными эпизодами, является комплексным поэтапным процессом, включающим как тщательную санацию очагов инфекции, так и мероприятия по восстановлению нормальной микробиоты, применение вакцин и/или иммуномодуляторов. Мероприятия, направленные на восстановление нормальной микробиоты на слизистых оболочках и, в первую очередь, в ЖКТ, необходимы для оптимизации иммунокоррегирующей терапии, особенно в тех случаях, когда используются иммуномодуляторы для перорального применения.

Литература

1. Fendrick A. M., Monto A. S., Nightengale B., Sarnes M. The economic burden of non-influenza-related viral respiratory tract infection in the United States // Arch Interrn Med. 2003, 163: 487–494.
2. Маркова Т. П. Часто и длительно болеющие дети: взгляд иммунолога, М., 2014.
3. Мельник О. В. Цитомегаловирусная и Эпштейна–Барр вирусная инфекция у часто болеющих детей с поражением дыхательных путей. Автореф. дисс. к.м.н. СПб, 2011.
4. Султанова О. Д. Состояние микроэкологии кишечника у часто и длительно болеющих детей. Дисс. к.м.н. М., 2005. 152 c.
5. Шишкина Т. А. Состояние микробиоценоза желудочно-кишечного тракта и его коррекция у часто и длительно болеющих детей в условиях крупного промышленного города. Дисс. к.м.н. Воронеж, 2005. 123 с.
6. Хорошилова Н. В. Иммуномодулирующее и лечебное действие бифидо- и лактобактерий у детей с аллергическими заболеваниями и частыми респираторными инфекциями // В опросы современной педиатрии. 2013, т. 12, № 5, с. 86–90.
7. Lenoir-Wijnkoop I. Public health impact of probiotics in common respiratory tract infections // Beneficial microbes. ISSN 1876-2883-2014, v5, suppl 1, s10.
8. Lehtoranta L., Pitkaranta A., Korpela R. Probiotics in respiratory virus infections // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. Published online 18 march 2014.
9. Davidson L. E., Fiorino A. M., Snydman D. R., Hibberd P. L. Lactobacillus GG as an immune adjuvant for live-attenuated influenza vaccine in healthy adults: a randomized double-blind placebo-controlled trial // Eur. J. Clin. Nutr. 2011, 65 (4): 501–507.
10. Akatsu H., Arakawa H., Yamamoto T. et al. Lactobacilli in jelly enhances the effect of influenza vaccination // J. Amer Geriatr. Soc. 2013, 61 (10): 1828–1830.
11. Bosc H. M., Mendez M., Perez M. et al. Lactobacillus plantarum CEC P7315 and CEC P7316 stimulate immunoglobulin production after vaccination // Nutr. Hosp. 2012, 27 (2): 504–509.
12. Olivares M., Diaz-Ropero H. P., Sierra S. et al. Oral intake of Lactobacillus fermentum CECT5716 enhances the effect of influenza vaccination // Nutrition. 2007, 23 (3): 254–260.
13. Rizzardini G., Eskesen D., Calder P. C. et al. Evaluation of the immune effects of two probiotic strains Bifidobacterium animalis, BB lactis, BB-12 and Lactobacillus paracasei ssp paracasei, L. casei431 in an influenza vaccination model: a randomized double-blind placebo controlled study // Br J Nutr. 2012, 107 (6): 876–884.
14. Boyle R. J., Robins-Browne R. M., Tang M. L. K. Probiotic use in clinical practice: what are the risks? // Am J Clin Nutr. 2006, 83: 1256–1264.
15. Kalima P., Masterton R. G., Roddie P. H. et al. Lactobacillus rhamnosus infection in a child following bone marrow transplantat // J Infect. 1996, 32, 165–167.
16. Land M. H., Rouster-Stevens K., Woods C. R. et al. Lactobacillus sepsis associated with probiotic therapy // Pediatrics. 2005, 115, 178–181.
17. Хорошилова Н. В. Клинико-иммунологическая оценка эффективности рибомунила и низкоинтенсивной лазерной терапии у больных хроническим бронхитом. Автореф. дисс. к.м.н. М., 1994. 21 с.
18. Smith P. D., MacDonald T., Blumberg R. S. Principles of Mucosal Immunology. 2013, Garland Science, London and New York, p. 513.
19. Esposito S., Marchisio P., Prada E. et al. Impact of mixed bacterial lysate (OM-85BV) on the immunogenicity, safety and tolerability of inactivated influenza vaccine in children with recurrent respiratory tract infection // Vaccine. 2014, 32 (22): 2546–2552.
20. Liao J. Y., Zhang T. Influence of OM-85BV on hBD-1 and immunoglobulin in children with asthma and recurrent respiratory tract infection // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2014, 16 (5): 508–512.
21. Steurer-Stay C., Ladler L., Straub D. A. et al. Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood // Eur. J. Pediatr. 2007, 166 (4): 365–376.
22. Ahrens J. Multicentre double-blind clinical trial with Broncho-Vaxom in children // Therapiewoche. 1984, Bd34, p. 3469–3475.
23. Sprenkle M. D., Nievoehner D. E., MacDonald R. et al. Clinical efficacy of OM-85 BV in COPD and chronic bronchitis: a systematic review // COPD. 2005, 2 (1), 167–175.

Н. В. Хорошилова, кандидат медицинских наук

ИПК ФМБА РФ, Москва

Контактная информация: immuno1@rambler.ru