Пневмония является одним из наиболее частых и тяжелых инфекционно-воспалительных осложнений у пациентов, получающих стационарное лечение. Регистрация нозокомиальных пневмоний не во всех ЛПУ находится на должном уровне, поэтому оценка заболеваемости в России затруднена. Если учитывать только зарегистрированные случаи, то заболеваемость составляет около 0,8% от общего числа пациентов, получающих стационарное лечение. Очевидно, что эта цифра сильно занижена. По оценке Роспотребнадзора, приведенной в Российских национальных рекомендациях по лечению нозокомиальных пневмоний у взрослых (2009), это осложнение переносят до 8% пациентов [1].
Пациенты урологического профиля не являются исключением. По данным служб медицинской статистики ГКУБ № 47 (2009–2012 гг.) и НИИ урологии (2010–2013 гг.) нозокомиальную пневмонию переносят 1–3% больных, преимущественно после обширных или повторных оперативных вмешательств на органах мочеполовой системы, а также имеющих сопутствующие тяжелые заболевания, влияющие на иммунологическую реактивность организма, такие как сахарный диабет, ВИЧ-инфекция, хроническая почечная недостаточность. Существенно реже приходится видеть ситуацию, когда у больного наблюдается сочетание пневмонии и инфекционно-воспалительного заболевания органов мочеполовой системы, главным образом пиелонефрита.
Лечение нозокомиальных пневмоний широко освещено в научной литературе. Авторитетные руководства «Рациональная антимикробная фармакотерапия», «Справочник по антимикробной терапии», «Практическое руководство по антимикробной химиотерапии» подробно описывают различные варианты антибактериальной терапии воспалительных заболеваний дыхательной системы [2–4]. Однако эти издания не отвечают на самый главный вопрос: «Как выбрать наиболее подходящий в конкретной ситуации препарат?» Например, руководство «Рациональная антимикробная фармакотерапия» для терапии «нозокомиальной пневмонии нетяжелого течения у пациентов, не получавших антибиотики широкого спектра», предлагает 6 лекарственных препаратов выбора, 4 альтернативные схемы и 5 «резервных лекарственных средств». При этом четко не отмечено, какие препараты авторский коллектив признает имеющими «широкий спектр», и особо оговорено, что «в схемах терапии лекарственные средства расположены в алфавитном порядке» [2]. Руководства, посвященные урологической тематике, вопросы лечения пневмоний у пациентов урологического профиля не затрагивают.
На наш взгляд, составлять схемы антимикробной терапии по общепринятой методике — базовый препарат, резервный 1-й линии, резервный 2-й линии и т. д. — имеет смысл лишь в ситуации, когда есть группа больных с более или менее одинаковыми клиническими проявлениями заболевания, вызванного одним, в крайне случае двумя-тремя близкими по своим свойствам возбудителями с мало меняющимся спектром чувствительности. Это классические инфекционные болезни. Диагноз четко соответствует возбудителю. Если есть принципиально разные варианты (стадии, степени тяжести и т. д.) болезни, то на каждый вариант разрабатывается своя схема.
При лечении неспецифических инфекционных поражений подобная практика оказывается неэффективной. На один диагноз приходится более десятка возбудителей, каждый из которых не имеет сколько-нибудь стабильного спектра чувствительности. Клиническая картина заболевания при различных возбудителях практически не различается, что резко затрудняет выбор лекарственного препарата. В этой ситуации мы предлагаем отказаться от претензий на полноту охвата проблемы, а четко и обоснованно рассмотреть типичные клинические ситуации.
Острый пиелонефрит и пневмония развились практически одновременно, без существенного временного промежутка
Сочетание острого пиелонефрита и пневмонии не является ни характерным, ни казуистически редким. Пиелонефрит в изучаемой клинической ситуации первичный (необструктивный), между ним и пневмонией какая-либо видимая причинно-следственная связь отсутствует. Близкое по времени развитие острых инфекционно-воспалительных поражений органов, относящихся к разным системам, наводит на мысль о возможном иммунодефиците. Действительно, в большинстве случаев одновременное появление яркой клиники острого пиелонефрита и пневмонии приходится наблюдать на фоне декомпенсированного сахарного диабета, поздних стадий ВИЧ-инфекции или после крайне тяжелых стрессовых нагрузок, которые также приводят к иммунодефициту.
Круг возможных возбудителей этой ситуации отличается своей широтой. Пневмония у ранее условно здорового пациента предполагает возможность S. pneumoniae, грамотрицательной флоры, прежде всего H. influenzae и K. pneumoniae, теоретически возможен и внутриклеточный (атипичный) возбудитель. На фоне декомпенсированного сахарного диабета и ВИЧ-инфекции, особенно ассоциированной с внутривенной наркоманией, высока вероятность Staphylococcus spp. Однако необходимо отметить, что стафилококковые пневмонии, как правило, деструктивные.
Пиелонефрит в свою очередь может быть обусловлен как грамположительными кокками, так и грамотрицательными палочками. В изучаемой ситуации в качестве возбудителя первичного пиелонефрита теоретически может выступить даже Streptococcus spp., но внутриклеточные возбудители для пиелонефрита не характерны.
Однако при любом варианте высокую резистентность возбудителя или ассоциации возбудителей ожидать не приходится. Единственно, стоит оговориться, что у внутривенных наркоманов возможно персистирование MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) или MRSE (Methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis). Но, как правило, такой больной имеет богатый анамнез всевозможных тромбофлебитов, абсцессов мягких тканей и т. д. и уже получал лечение антистафилококковыми препаратами. При развитии пиелонефрита, пневмонии, эндокардита вместе или порознь возбудитель очевиден, и вопрос заключается в его чувствительности к антибактериальным препаратам.
Если столь явных «подсказок» не наблюдается, то выбор препарата для эмпирической терапии должен учитывать максимально возможное число вариантов. Наиболее принципиальным требованием к антибактериальному препарату или комбинации препаратов является сочетание высокой активности в отношении S. pneumoniae и негоспитальных грамотрицательных палочек. Активность в отношении Staphylococcus spp., Enterococcus spp. и внутриклеточных возбудителей желательна.
Выбор производится между фторхинолонами III поколения («респираторными»), ингибиторзащищенными аминопенициллинами в режиме монотерапии или в сочетании с аминогликозидом II поколения и неантисинегнойными цефалоспоринами III поколения. Отличительным признаком «респираторных» фторхинолонов (в частности, левофлоксацина — Ремедиа) является клинически значимая активность в отношении S. pneumoniae, которая в данной клинической ситуации очень востребована. Кроме того, базовый спектр фторхинолонов включает внутриклеточные микроорганизмы и практически все негоспитальные грамотрицательные палочки, а также микобактерии. Однако антистафилококковая активность фторхинолонов сравнительно невысока, а Enterococcus spp. в настоящее время почти на 100% к ним устойчив [4, 5].
Ингибиторзащищенные аминопенициллины (Амоксиклав, Аугментин, Трифамокс ИБЛ и т. д.) хорошо подавляют негоспитальную грамположительную флору, включая Enterococcus spp., но уступают в антиграмотрицательной активности фторхинолонам. К ним имеют природную резистентность внутриклеточные возбудители и микобактерии. Антиграмотрицательную активность терапии можно усилить посредством дополнительного назначения аминогликозидов II поколения.
Неантисинегнойные цефалоспорины III поколения для парентерального введения — цефотаксим (Клафоран) и цефтриаксон (Роцефин) — стоят на последнем месте и рассматриваются как вполне жизнеспособный бюджетный вариант ввиду того, что вышеописанные схемы достаточно дорогостоящи. Цефотаксим (Клафоран) и цефтриаксон (Роцефин) отвечают минимальным требованиям, то есть обладают клинически значимой антипневмококковой и высокой антиграмотрицательной активностью.
Итого мы имеем схему с антиграмотрицательным акцентом, схему с антиграмположительным акцентом и бюджетный вариант, который также имеет выраженный антиграмотрицательный акцент. Выбирать приходится исходя из конкретной ситуации. При отсутствии каких-либо уточняющих данных предпочтение, на наш взгляд, стоит отдать первому варианту, то есть респираторному фторхинолону, например, левофлоксацину (Ремедиа). Тогда в случае неэффективности логически легко определить наиболее вероятного возбудителя, которым является Enterococcus spp., и назначить ингибиторзащищенный аминопенициллин. Общеизвестно, что Enterococcus spp. практически никогда не выступает в качестве возбудителя пневмонии при отсутствии иммунодефицита. Однако, как уже говорилось, одновременное развитие острого пиелонефрита и пневмонии позволяет этот самый иммунодефицит заподозрить.
Начинать со второй схемы целесообразно только, если есть какие-либо основания предполагать грамположительную инфекцию. Таким весомым аргументом может быть сахарный диабет или предсуществующие гнойничковые поражения кожи. Аминогликозид лучше выбрать II поколения, а амикацин желательно оставить для подавления госпитальных штаммов. В этой ситуации неэффективность может быть связана с наличием MRSA, «атипичной» пневмонии, то есть вызванной «атипичной» (внутриклеточной) флорой, нехарактерной для пиелонефрита. Или же предполагаемая грамотрицательная палочка оказалась устойчивой к обоим препаратам. Последнее маловероятно, хотя в современных условиях быстрого роста антибиотикорезистентности такое допустить возможно.
В качестве препарата второго ряда могут быть назначены ципрофлоксацин (Ципролет) или левофлоксацин (Ремедиа), которые в разной степени активны в отношении всех трех возбудителей. Самым проблемным вариантом является MRSA, тем не менее, около половины штаммов этого возбудителя сохраняют чувствительность к ципрофлоксацину [4].
Неантисинегнойные цефалоспорины являются вполне жизнеспособным вариантом, особенно если учесть, что тяжелые больные с сочетанной патологией поступают экстренно, зачастую в вечернее и ночное время, когда доступ к редко назначаемым в урологической клинике «респираторным» фторхинолонам и парентеральным ингибиторзащищенным аминопенициллинам может быть затруднен.
Неэффективность цефалоспоринов III поколения позволяет полностью исключить пневмококковую природу заболевания. Вероятной причиной неудачи является устойчивая к цефалоспоринам грамотрицательная палочка, можно допустить и возможность Enterococcus spp., который при иммунодефицитах способен через неповрежденную кишечную стенку проникать в кровоток и вызывать поражения различных органов (феномен транслокации). Препаратами второго ряда в этой ситуации будут ингибиторзащищенные аминопенициллины в сочетании с аминогликозидами II поколения.
Не стоит в качестве стартовой терапии назначать цефалоспорины II и тем более I поколения по причине низкой чувствительности к ним грамотрицательных палочек, фторхинолоны II поколения, а также аминогликозиды в режиме монотерапии из-за устойчивости к ним S. pneumoniae. Не имеет смысла начинать лечение с резервных препаратов антисинегнойного ряда — с цефтазидима (Фортума) и карбапенемов (Тиенама, Меронема, Дорипрекса). О полирезистентной грамотрицательной инфекции в изучаемой ситуации говорить не приходится. Зато у этих препаратов отсутствует активность против Enterococcus spp. и внутриклеточных возбудителей. Цефтазидим (Фортум) вообще очень слаб в отношении грамположительной флоры.
Фторхинолоны IV поколения («антианаэробные») в данной ситуации не имеют каких-либо преимуществ перед левофлоксацином (Ремедиа).
Развитие пневмонии предшествует пиелонефриту
Здесь возможно несколько типичных ситуаций.
Больной находится на лечении в терапевтическом или пульмонологическом отделении (стационаре) по поводу пневмонии и у него выявлены лабораторные признаки пиелонефрита.
На фоне тяжелого течения пневмонии или другого инфекционно-воспалительного процесса, вне зависимости специфического или неспецифического, при обследовании нередко выявляется незначительная или умеренная протеинурия, лейкоцитурия, реже эритроцитурия. В ряде случаев подобные явления расцениваются как присоединение второго «конкурирующего» заболевания — острого пиелонефрита, что дает повод для изменения схемы терапии. Как правило, попытки назначить альтернативные антибактериальные средства взамен действующих ни к чему не приводят. Конечно, при условии, что первоначальная терапия пневмонии была адекватна. Иногда дело доходит до карбапенемов, и все равно мочевой синдром сохраняется.
В этой клинической ситуации консультанту-урологу целесообразно задаться вопросом: «Имеет ли место поражение почек, а если имеет, то каков объем поражения?» Большинство отказывается даже обсуждать последнюю часть вопроса, справедливо считая, что для доказательного ответа необходима биопсия почки с последующим гистологическим исследованием биоматериала. Однако в условиях пневмонии биопсия почки противопоказана, поэтому решать поставленную задачу придется в эмпирическом режиме.
Если проявления нефропатии сводятся к незначительным изменениям в анализах мочи, в том числе и небольшой лейкоцитурии, то, по всей видимости, никакого пиелонефрита у больного нет, а имеет место раздражение почки эндогенными токсинами. У инфекционистов, которые чаще врачей других специальностей наблюдают это явление, есть понятие «фебрильная протеинурия», под которым они подразумевают нестойкий мочевой синдром (прежде небольшую альбуминурию), развившийся на фоне тяжелой эндогенной интоксикации у больного, не имеющего предсуществующего поражения почек [6]. Здесь речь не идет о прямой нефротоксичности (как при отравлении сулемой или этиленгликолем) и не о токсическом нефрите (по типу алкогольного или лекарственного). Морфологическим эквивалентом фебрильной протеинурии является дистрофия канальцевого эпителия, нетяжелая и полностью обратимая.
При разрешении основного инфекционно-воспалительного заболевания изменения в анализах мочи уходят самопроизвольно, без каких-либо дополнительных лечебных мероприятий. Однако для восстановления канальцевого эпителия необходимо время, причем в каждом конкретном случае разное. Поэтому в изучаемой ситуации смена антибактериального препарата, адекватно подобранного для лечения пневмонии, на столь же эффективный резервный ни к чему не приводит.
Для дифференциальной диагностики пиелонефрита и фебрильной протеинурии необходимо отметить, что последняя никогда не сопровождается отеком почечной паренхимы (что выявляется при ультразвуковом сканировании), какими-либо клиническими проявлениями, утяжелением общего состояния больного. Изменения в анализах мочи в большинстве случаев выражены умеренно. Вполне очевидно, что в изучаемой ситуации никакого специфического лечения не требуется. Нет необходимости и корректировать ранее назначенную схему лечения пневмонии при условии, что она адекватна и эффективна.
У больного на фоне лечения пневмонии выявлены лабораторные и клинические признаки острого пиелонефрита.
Если у больного на фоне проводимого лечения пневмонии наблюдается ухудшение общего состояния, боль в поясничной области, лихорадка, лейкоцитурия, то, действительно, по всей видимости, имеет место пиелонефрит. Самым главным аргументом в пользу этого заболевания является отек паренхимы одной из почек, выявленный при ультразвуковом сканировании. Асимметричность нефропатии не патогномонична для пиелонефрита, но является признаком принципиальной важности.
При изначально интактных мочевых путях стоит рассмотреть возможность гематогенного инфицирования почки. Такой вариант пиелонефрита склонен быстро переходить в гнойно-деструктивную форму, особенно если возбудителем является Staphylococcus spp. [7].
Если у больного имеются сопутствующие хронические урологические заболевания, нарушающие уродинамику, сопровождающиеся бессимптомной бактериурией, тем более если ранее отмечались эпизоды обострения хронического пиелонефрита или цистита, то возможны два варианта: гематогенный пиелонефрит или реактивация имеющейся хронической инфекции. Второй вариант более вероятен.
При эмпирической терапии приходится выбирать между препаратами антисинегнойного ряда и резервными антиграмположительными антибиотиками (прежде всего, ванкомицином).
На момент развития пиелонефрита больной уже какое-то время получал антибактериальные средства по поводу пневмонии. Это могут быть аминопенициллины в чистом виде или ингибиторзащищенные, как в режиме монотерапии, так и в сочетании с аминогликозидами, а также макролиды, цефалоспорины II, а иногда и III поколения, реже фторхинолоны. Предполагаемый возбудитель должен быть устойчив к ранее назначенным препаратам. В роли возбудителя может выступить грамотрицательная палочка, в частности K. pneumoniae, которая нередко демонстрирует множественную лекарственную устойчивость; MRSA; теоретически возможен и Enterococcus spp.
Наиболее вероятный вариант, особенно если имеются какие-либо хронические урологические заболевания, — грамотрицательная палочка. Поэтому базовым препаратом должен быть цефтазидим (Фортум) или, если фторхинолоны ранее не назначались, левофлоксацин (Ремедиа). В случае отсутствия эффекта назначаем карбапенем.
О грамположительной инфекции стоит думать только при наличии каких-либо предрасполагающих факторов — иммунодефицита, сахарного диабета, внутривенной наркомании и т. д. В пользу стафилококковой природы заболевания свидетельствует быстрое развитие деструкции пораженного органа. Однако эмпирическое назначение ванкомицина (Эдицина) по поводу пиелонефрита, препарата, не активного в отношении его характерных возбудителей, требует осмотрительности. Энтерококковая пневмония встречается почти исключительно при тяжелых иммунодефицитах.
У больного имеет место повторная пневмония и хронический пиелонефрит с периодическими обострениями.
Ситуация следующая: у больного с периодически рецидивирующей очаговой пневмонией находят признаки хронического пиелонефрита, также периодически рецидивирующего. Эффект от терапии есть, но он недостаточен и нестоек. В анализах мочи отмечается лейкоцитурия и небольшая эритроцитурия. Бактериологическое исследование мочи чаще всего не позволяет выявить возбудителя, что обычно связывают с проводимой антибактериальной терапией и длительным приемом «уросептиков» (в фармакологии такого понятия нет).
В этой ситуации необходимо исключать туберкулез, в том числе и почки. В пользу предположения о туберкулезе свидетельствуют первично хроническое течение с обострениями, стойкая лейкоцитурия, причем выраженность ее вне обострения часто идет вразрез с отсутствием клинических симптомов поражения почки, асимметричность нефропатии, а также поражение верхних сегментов легких.
Рассмотрим подробнее ситуацию с лечением. Что обычно получают больные с обострением хронического пиелонефрита? Особенно с «обострением», которое заключается в лейкоцитурии, высокой скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эпизодах субфебрильной лихорадки и по своей малосимптомности не является поводом для госпитализации. Пероральные антибактериальные препараты, активные в отношении грамотрицательной флоры. Пероральные цефалоспорины III поколения (Цедекс и Супракс) недешевы и мало распространены, фосфомицин (Монурал) используется однократно или двукратно при цистите, при пиелонефрите он неэффективен. Остаются фторхинолоны, пероральные формы которых и являются в реальной клинической практике основой терапии подобных пациентов. Большинство фторхинолонов в той или иной степени активны в отношении M. tuberculosis, но в случае наличия у больного туберкулеза длительность курса терапии оказывается недостаточной для получения выраженного и стойкого эффекта [2–5].
Однако какого-то подобия ремиссии чаще всего удается достичь. Подобная практика может длиться годами, пока не разовьется кавернозный туберкулез почки или легких, и больной не попадет в стационар с гематурией, кровохарканьем или тяжелой интоксикацией.
В ситуации, когда заподозрен туберкулез, но полной уверенности в нем нет, и имеется необходимость в экстренном эмпирическом назначении антибактериальных препаратов, препаратами выбора все равно будут фторхинолоны. Среди последних высокой активностью в отношении M. tuberculosis обладает левофлоксацин (Ремедиа), входящий в отдельные схемы терапии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза [2–5].
Вполне очевидно, что до начала терапии весьма желательно забрать мочу для бактериологического исследования на предмет выявления туберкулеза органов мочеполовой системы.
Пневмония развилась на фоне пиелонефрита
Пневмония не является частым и характерным осложнением пиелонефрита. Более вероятно развитие пневмонии у тяжелого больного, страдающего гнойно-деструктивным пиелонефритом. Присоединение пневмонии в большинстве случаев свидетельствует о неадекватности проводимой терапии пиелонефрита и является показанием к коррекции антибактериальной терапии. Пневмония, как и пиелонефрит, в этой ситуации, как правило, обусловлены грамотрицательными палочками. Если в качестве стартовой терапии пиелонефрита был назначен фторхинолон II поколения или аминогликозид в режиме монотерапии (чего мы делать не рекомендуем), то в принципе возможна и стрептококковая (пневмококковая) пневмония, однако это маловероятно.
В эмпирическом режиме препаратом выбора является антисинегнойный цефалоспорин III поколения цефтазидим (Фортум). Препаратом второго ряда будет любой карбапенем.
Не стоит при развитии пневмонии на фоне пиелонефрита переходить с фторхинолона II поколения на «респираторный» или «антианаэробный». Стремление «повысить поколение» применяемого фторхинолона лишено микробиологического обоснования. Во-первых, в группе фторхинолонов достаточно развита перекрестная резистентность. Во-вторых, несмотря на гипотетическую возможность наличия S. pneumoniae, ради которого собственно и назначаются «респираторные» фторхинолоны, этого возбудителя можно всерьез не опасаться. Любой антисинегнойный беталактам S. pneumoniae подавить в состоянии.
Пневмония или экссудативный плеврит после оперативного вмешательства на органах мочеполовой системы
Это самый частый в урологической клинике вариант пневмонии. Вероятность развития пневмонии после урологических оперативных вмешательств сильно колеблется в зависимости от диагноза больного, объема операции, наличия или отсутствия факторов риска (предсуществующая хроническая обструктивная болезнь легких, курение, алкоголизм, иммунодефицит, застойная недостаточность кровообращения), адекватности антибактериальной профилактики. Риск пневмонии наибольший при значительных по объему онкоурологических вмешательствах и при оперативном лечении гнойно-деструктивных форм пиелонефрита, особенно на фоне иммунодефицита.
Основными возбудителями нозокомиальной пневмонии в урологической клинике являются грамотрицательные палочки с высоким уровнем резистентности. В качестве базового препарата используются левофлоксацин (Ремедиа), цефтазидим (Фортум), в резерве остаются карбапенемы (Тиенам, Меронем, Дорипрекс). При развитии пневмонии после оперативного вмешательства с использованием фрагмента кишки целесообразно дополнительное назначение метронидазола.
В ряде случаев во время сложных и длительных по времени оперативных вмешательствах на почках происходит травматизация плеврального синуса, что влечет за собой возможность экссудативного плеврита. Вероятность этого осложнения наиболее высока при выполнении открытых органосохраняющих операций по поводу коралловидного нефролитиаза, который практически всегда сопровождается хроническим обструктивным пиелонефритом.
Терапия экссудативного плеврита после урологических оперативных вмешательств основана на эмпирическом применении антибактериальных препаратов с антисинегнойной активностью — левофлоксацина (Ремедиа), цефтазидима (Фортума), цефепима (Максипима) в режиме монотерапии или в сочетании с амикацином [8]. В резерве остаются имипенем/циластатин (Тиенам), меропенем (Меронем) и дорипенем (Дорипрекс). Схему терапии целесообразно дополнить коротким курсом диклофенака, позволяющим достичь скорейшего разрешения плеврального выпота. При своевременной и адекватной терапии выпот не достигает значительного объема и быстро уходит, так что плевральная пункция обычно не требуется.
Литература
- Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации. Под редакцией Чучалина А. Г., Гельфанда Б. Р. М.: ООО «Компания Боргес». 2009. 90 с.
- Рациональная антимикробная фармакотерапия. Под ред. Яковлева В. П. и Яковлева С. В. М.: Литтерра. 2003. 1002 с.
- Справочник по антимикробной терапии. Под ред. Козлова Р. С., Дехнича А. В. Смоленск: МАКМАХ. 2010. 416 с.
- Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л. С., Белоусова Ю. Б., Козлова С. Н. Смоленск: МАКМАХ. 2007. 464 с.
- Katzung B. G., Masters S. B., Trevor A. J. Basic and clinical pharmacology. 11 th Edition. McGraw-Hill. Medical Publishing Division. 2009. 1200 p.
- Инфекционные болезни. Национальное руководство. Под ред. Ющука Ю. Я., Венгерова Ю. Я. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009. 1058 с.
- Урология. Национальное руководство. Под ред. Лопаткина Н. А. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009. 1021 с.
- Gilbert D. N., Moellering R. C., Eliopoulus G. M., Chambers H. F., Saag M. S. The sanford guide to antimicrobal therapy. 2010. Antimicrobal therapy Inc. USA. 219 p.
С. К. Яровой, доктор медицинских наук
ФГБУ НИИ урологии МЗ РФ, Москва
Контактная информация: gkub47@mosgorzdrav.ru
Купить номер с этой статьей в pdf
