В последние годы достаточно активно изучаются ранние сроки беременности — первый триместр, так как именно в этот период происходит формирование фетоплацентарной системы, закладка органов и тканей плода, экстраэмбриональных структур и провизорных органов, что определяет дальнейшее течение беременности. Одной из наиболее частых причин формирования хронического страдания плода являются угрожающее и начавшееся прерывание беременности, наиболее часто отмечаемое у женщин с привычной потерей беременности [1–3]. Привычная потеря беременности (ППБ) — самопроизвольное прерывание беременности, включая и неразвивающиеся беременности, два и более раз подряд. Частота потери беременности (ПБ) в популяции составляет 2% от числа беременностей, в структуре невынашивания беременности (НБ) частота привычного выкидыша составляет от 5% до 20% [1, 2, 4–6]. НБ называют ее прерывание от момента зачатия до 37 полных недель (259 дней от последней менструации). По классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) выделяют: самопроизвольные выкидыши — ПБ на сроке до 22 нед и преждевременные роды в срок с 22 до 37 нед беременности с массой плода от 500 г (22–27 нед — очень ранние, 28–33 нед — ранние, 34–37 нед — преждевременные) [1, 5, 7]. В Российской Федерации самопроизвольное прерывание беременности в сроки от 22 до 27 нед не относят к преждевременным родам, а родившегося ребенка в случае смерти не регистрируют и, если он не прожил 7 дней после родов, данные о нем не вносят в показатели перинатальной смертности. Согласно определению ВОЗ, привычным выкидышем принято считать наличие в анамнезе у женщины подряд 3 и более самопроизвольных прерываний беременности в срок до 22 недель. Желанная беременность в 15–20% случаев заканчивается досрочным спонтанным прерыванием, причем до 75% всех репродуктивных потерь, связанных с НБ, приходится на эмбриональный период [2, 5, 7, 8]. По данным различных специалистов, до 23% диагностированных беременностей завершается спонтанным абортом. Кроме того, существует термин «синдром потери плода», клиническими критериями которого являются один или более самопроизвольных выкидыша на сроке 10 недель и более, неонатальная смерть морфологически нормального новорожденного как осложнение преждевременных родов из-за тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности, мертворождение, три и более самопроизвольных выкидыша на предимплантационной или ранней эмбриональной стадиях в наблюдениях, когда исключены анатомические, генетические и гормональные причины НБ [9–11]. Однако этот термин подразумевает не только невынашивание и недонашивание беременности, но и перинатальные потери в доношенном сроке беременности, поэтому не аналогичен ППБ и наиболее часто используется для клинической характеристики антифосфолипидного синдрома (АФС). Таким образом, ППБ — полиэтиологичное осложнение гестационного процесса, в основе которого лежат нарушения функции репродуктивной системы. Наиболее частыми причинами ППБ являются эндокринные нарушения репродуктивной системы, инфекционные — верифицированный и бессимптомно протекающий эндометрит, поражение рецепторного аппарата эндометрия, клинически проявляющиеся в виде недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ), тромбофилические нарушения, из которых 27–42% приходится на долю АФС, истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), пороки развития матки, внутриматочные синехиии, АФС и др., аутоиммунные нарушения [5]. Хромосомная патология для пациенток с синдромом потери беременности менее значима, чем при спорадических абортах, однако у женщин с ППБ структурные аномалии кариотипа абортусов выявляются в 3–6%. Причины спорадического прерывания беременности и ППБ могут быть идентичны, но при этом у супружеской пары с ППБ всегда отмечается более выраженная степень патологии репродуктивной системы и больший риск возникновения осложнений гестационного процесса. Своевременная оценка развития фетоплацентарной системы, начиная с самых ранних сроков беременности, позволяет добиться значительного снижения перинатальной заболеваемости и смертности. Применение высокотехнологичных методов исследования состояния эмбриона/плода, экстраэмбриональных структур позволит оценить становление системы «мать–плацента–плод», выявить особенности ее развития при различных причинах ППБ, разработать индивидуальную тактику ведения беременности, обосновать необходимость проведения тех или иных профилактических мероприятий, а также оценить эффективность медикаментозной терапии, что позволит добиться благополучного исхода беременности — возможности рождения живого, доношенного и здорового новорожденного [12–14].
Генетические причины привычного невынашивания
По данным многих исследователей, при спорадическом прерывании беременности в I триместре у 50% абортусов выявляются хромосомные аномалии, из которых 95% — это изменение числа хромосом (моносомия — утрата одной хромосомы, трисомия — наличие добавочной хромосомы), что является результатом неправильного мейотического деления. Помимо этого часто встречается и полиплоидия, то есть увеличение состава хромосом на полный гаплоидный набор, что указывает на оплодотворение яйцеклетки двумя и более сперматозоидами. При ППБ чаще всего встречается трисомия — 60% случаев (мутация в 16-й хромосоме, реже в 13-й, 18-й, 21-й, 22-й), затем синдром Шерешевского–Тернера (хромосома 45X0) — 20% случаев и остальные 15% приходятся на долю полиплоидии (особенно триплоидии). По данным авторов, при спорадическом выкидыше и выявлении у абортуса измененного количества хромосом, у его родителей, как правило, патологию не выявляют, а частота хромосомной аномалии при последующей беременности составляет 1% [6, 15–17], в противоположность чему в парах с ППБ в 3–6% случаев наблюдаются структурные изменения хромосом (внутри- и межхромосомные), чаще всего реципрокные транслокации, при которых сегмент одной хромосомы находится на месте другого сегмента негомологичной хромосомы, мозаицизм половых хромосом, инверсия хромосом и обнаружение хромосом в виде кольца, что затрудняет мейотическое деление, приводя к делеции (утрате) или дупликации (удвоении) участков хромосом в гаметах [15, 16]. Диагностика предусматривает сбор анамнеза у членов семьи (наличие у членов семьи хромосомных аномалий, рождение детей с задержкой умственного развития), применение специальных методов исследования, таких как исследование кариотипа родителей, цитогенетический анализ абортуса в случаях мертворождения или неонатальной смертности. При выявлении изменений в кариотипе необходима консультация врача-генетика для оценки степени риска рождения ребенка с патологией или решения вопроса о донации яйцеклетки или сперматозоидов. При наличии даже у одного из супругов патологического кариотипа во время беременности необходимо провести биопсию хориона или амниоцентез [6, 16, 17].
Эндокринный генез потери беременности
Одной из частых причин прерывания беременности в I триместре является эндокринная патология, которая составляет от 8% до 20% случаев ППБ: прежде всего, это НЛФ — до 85% случаев, гиперсекреция лютеинизирующего гормона (ЛГ), дисфункция щитовидной железы, сахарный диабет. При компенсированном сахарном диабете риск ППБ не отличается от таковой в популяции. При заболевании щитовидной железы (гипотиреоз) необходимо определить уровень тиреотропного гормона (ТТГ) и при необходимости своевременно провести лечение совместно с эндокринологом. НЛФ — это укорочение интервала между овуляцией и десквамацией эндометрия, что составляет 11 и менее дней при нарушении секреции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ЛГ в первой фазе менструального цикла; раннего или слишком позднего выброса ЛГ; гипоэстрогении, как следствия неполноценного фолликулогенеза [8, 18]. К сожалению, все перечисленные состояния не повергаются коррекции заместительной терапии гестагенами в постовуляторный период [3, 8, 18]. По данным L. Regan и соавт., частота выкидышей у пациенток с гиперсекрецией ЛГ на 8-й день менструального цикла достоверно выше (65%), чем у женщин с нормальным уровнем ЛГ (12%) [3, 5, 7]. Несвоевременный выброс ЛГ связывают с преждевременным возобновлением второго мейотического деления и овуляцией незрелой яйцеклетки, а также с индукцией продукции андрогенов клетками теки наряду с нарушением рецепции эндометрия под действием гестагенной недостаточности; предварительное снижение предовуляторного уровня ЛГ агонистами гонадолиберинов без дополнительных мер, направленных на пролонгирование последующей беременности, не приводит к ожидаемому снижению частоты выкидышей [3, 7]. Значимой причиной НБ остается хронический аутоиммунный эндометрит, который встречается у 12% женщин с потерей беременности в анамнезе. Доказано, что при нормально развивающейся беременности иммунный ответ матери направлен на защиту эмбриона. Прогестерон является одним из основных гормонов, который ингибирует реакцию отторжения плода. Это действие прогестерона реализуется благодаря выработке прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (ПИБФ), который продуцирует Т-лимфоциты в момент взаимодействия прогестерона с рецепторами эндометрия. ПИБФ — это протеин с молекулярной массой 34 кДа, с иммуномодулирующими и антиабортивными свойствами, подавляющий активность NK-клеток, препятствующих выбросу простагландина F2α. При угрожающем самопроизвольном выкидыше, ППБ или преждевременных родах уровень ПИБФ не определяется или резко снижен. Уменьшенная при низком содержании прогестерона или при поражении рецепторного аппарата эндометрия продукция ПИБФ способствует повышенной выработке провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерферона-γ, интерлейкинов (ИЛ) — ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3), уровень которых при хроническом эндометрите удваивается по сравнению с нормальными показателями. Избыток провоспалительных цитокинов ведет к активации протромбиназы, тромбозам, инфаркту трофобласта и его отслойке. В эндометрии наблюдается: недоразвитие желез, стромы, сосудов, недостаточное накопление гликогена, белков, факторов роста и других веществ, необходимых для развития эмбриона, что и приводит к потере беременности в I триместре [3, 19]. Кроме того, НЛФ связана с рядом факторов:
1. Гормональные нарушения — а) гиперпролактинемия, которая при невынашивании беременности слабо выражена, не вызывает галактореи и/или аменореи, но в связи с андрогенным эффектом значительно нарушает менструальный цикл, а за счет действия на печень способствует повышению уровня дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС), снижению синтеза глобулина, связывающего стероиды; б) нарушение функции щитовидной железы: избыток тиреоидных гормонов повышает базальный уровень и подавляет преовуляторный пик ЛГ, снижает чувствительность гонад к тропным гормонам, следствием чего является НЛФ либо ановуляция и бесплодие, дефицит тиреоидных гормонов тормозит циклическую продукцию гонадотропинов, снижает чувствительность яичников к ФСГ и ЛГ, пролактину, что также ведет к развитию НЛФ, ановуляции, нарушению менструального цикла, бесплодию; в) нарушение толерантности к глюкозе (сахарный диабет).
2. Нарушение рецепторного аппарата яичников и матки, что происходит вследствие хронических воспалительных заболеваний половых органов, частых выскабливаний полости матки, пороков развития, генитального инфантилизма, внутриматочных синехий.
3. Снижение уровня липопротеидов низкой плотности как источника для биосинтеза прогестерона, что наблюдается при недостаточном кровоснабжении желтого тела.
4. Гипофункция желтого тела при НБ может быть и первичной, так как возраст желтого тела запрограммирован на клеточном уровне.
5. Биохимические изменения в перитонеальной жидкости (повышение содержания простагландинов и их метаболитов, макрофагов, пероксидазы и др.).
6. Весомой эндокринной причиной НБ является гиперандрогения (21–48%) — патологическое состояние организма, обусловленное избыточной продукцией андрогенов в надпочечниках и яичниках [3, 18, 20]. Высокая концентрация андрогенов ведет к атрезии фолликулов, гиперсекреции ЛГ, гипосекреции ФСГ и развитию НЛФ. Для НБ характерны стертые «неклассические» формы гиперандрогении, выявляемые в некоторых случаях лишь при нагрузочных пробах или при беременности. Гиперандрогения в 30% случаев имеет надпочечниковый генез, в 12% — яичниковый и 58% — смешанный. Надпочечниковая гиперандрогения (врожденная гиперфункция коры надпочечников, стертая форма адреногенитального синдрома) обусловлена недостаточностью ферментных систем, осуществляющих синтез глюкокортикоидов. В 90–95% случаев надпочечниковая гиперандрогения вызвана дефицитом 21-гидроксилазы (фермента, превращающего 17-оксипрогестерон в кортизол). Пациентки имеют признаки вирилизации (высокий рост, широкие плечи, узкие бедра, гирсутизм и др.), двухфазный менструальный цикл с НЛФ, повышенный уровень 17-кетостероидов (17-КС) и ДГЭА (иногда уровень 17-КС повышен только во вторую фазу менструального цикла). Менее чем в 4% случаев надпочечниковая гиперандрогения развивается на фоне дефицита 11-карбоксилазы и характеризуется избыточным образованием кортикостерона и альдостерона, что клинически проявляется гипертензией на фоне нарушения водно-электролитного обмена. При гиперандрогении яичникового генеза (поликистоз яичников) у женщин выявляются признаки вирилизации, высокий индекс массы тела, позднее менархе, нарушения менструального цикла (олигоменорея первичная и/или вторичная, вторичная аменорея), длительные периоды бесплодия между беременностями, монофазная ректальная температура, по данным ультразвукового исследования (УЗИ) обнаруживается поликистоз яичников, в крови — высокий уровень тестостерона, ЛГ, ФСГ, соотношение ЛГ/ФСГ > 3. При смешанном генезе гиперандрогении клиническая картина зависит от преобладания нарушений метаболизма гормонов в яичниках или в надпочечниках. Для таких пациенток характерен высокий инфекционный индекс, стрессовая ситуация в жизни, травмы черепа, выраженные нарушения менструальной функции, галакторея, изменения в диэнцефальной области на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), признаки повышения внутричерепного давления на рентгенограмме черепа, в 1/3 случаев — повышение уровня пролактина и кортизола. У одной части больных может быть нормальный уровень 17-КС, повышение уровня тестостерона и ДГЭА, отсутствие признаков вирилизации, двухфазный менструальный цикл с НЛФ; у другой — высокий уровень 17-КС, тестостерона и ДГЭА, выраженные явления вирилизации [5, 7, 21, 22]. В случае наступления беременности у женщин с гиперандрогенией любого генеза существенно увеличивается риск нарушения имплантации плодного яйца, расстройства кровообращения в матке, склерозирования сосудов миометрия и хориона, разрыва сосудов, образования ретрохориальных гематом, отслойки хориона, а также вирилизации плода женского пола. Кроме того, гестационный период является провоцирующим стрессорным фактором развития неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников. При гиперандрогениии любого генеза прерывание беременности наступает в большинстве случаев в I триместре по типу неразвивающейся беременности, анэмбрионии. У 40% пациенток формируется функциональная ИЦН, у 24% беременных в Ι триместре наблюдается предлежание ветвистого хориона. Внутриутробная гибель плода нередко происходит в критические сроки беременности — 12–13, 24–26, 28–32 недели гестации, что обусловлено возникновением плацентарной недостаточности, а также этапами развития эндокринной системы плода (начало гормональной активности гипофиза, надпочечников). После самопроизвольных выкидышей примерно у 1/3 женщин с гиперандрогенией усугубляются эндокринные нарушения (что не только ухудшает перинатальный прогноз последующих беременностей, но и является причиной вторичного бесплодия), а также нарушения менструальной функции вплоть до аменореи [19, 23, 24].
Диагностика эндокринных причин невынашивания беременности
1. Традиционным методом для определения особенностей менструального цикла и эндокринных изменений является измерение базальной температуры в течение двух-трех циклов. При нормальной функции желтого тела продолжительность лютеиновой фазы составляет 11–14 дней, независимо от длительности менструального цикла. На сегодняшний день измерение базальной температуры уже не является настолько актуальным методом, как раньше, и применяется чаще всего как вспомогательный метод диагностики.
2. Гормональное исследование (определение уровня стероидных гормонов на 5–7 день цикла: ЛГ, ФСГ, пролактин, тестостерон, 17-гидроксипрогестерон, ДГЭАС, ТТГ и прогестерона — на 21–23 день цикла). Следует отметить, что нормальное содержание прогестерона в сыворотке крови еще не является гарантией полноценности секреторной трансформации эндометрия. При подозрении на НЛФ показано гормональное исследование для исключения гиперандрогении. Заподозрить гиперандрогению заставляют особенности менструальной функции (нерегулярные менструации, длительный цикл, олигоменорея), клинические признаки вирилизации, а также течение и исход предшествующих беременностей (неразвивающаяся беременность, внутриутробная гибель плода неясного генеза, редко наступающие беременности). Для выявления надпочечниковой гиперандрогении определяют уровни 17-КС в моче и ДГЭА в плазме крови, для выявления яичниковой гиперандрогении — уровень тестостерона. При подозрении на нарушение центральных механизмов регуляции проводится рентгенография черепа, ЭЭГ, исследуются поля зрения [19, 21]. Стертые формы гиперандрогении представляют наибольшую сложность в выявлении источника гиперпродукции андрогенов и в связи с этим требуют выполнения функциональных проб (с дексаметазоном, хорионическим гонадотропином (ХГ), адренокортикотропным гормоном (АКТГ)). При повышении уровня 17-КС у женщин с НБ необходимо провести дексаметазоновый тест для дифференциальной диагностики гиперандрогении яичникового или надпочечного генеза. Дексаметазон назначают по 0,5 мг четыре раза в день в течение 3 дней с 6-го дня менструального цикла с последующим постепенным снижением и подбором лечебной дозы. В ответ на введение дексаметазона уровни 17-КС, ДГЭА при адреногенитальном синдроме снижаются в среднем на 80–90%, при сочетанной и яичниковой формах — на 50–65%. Нередко у пациенток с НБ при слабых клинических формах гиперандрогении уровень андрогенов нормальный или находится на верхней границе нормы, что затрудняет постановку диагноза. В таких случаях в раннюю фолликулиновую фазу применяется тест стимуляции с использованием АКТГ пролонгированного действия (0,25 мл препарата Синактен депо вводится внутривенно, через час — контроль). Патогномоничным свидетельством гиперандрогении надпочечникового генеза является неадекватное повышение уровня 17-КС (в среднем на 100%), ДГЭА (на 190%) по сравнению со здоровыми женщинами. Для диагностики скрытой, неклассической формы надпочечниковой гиперандрогении проводят пробу с АКТГ, при помощи синактена — синтетического полипептида, обладающего свойствами эндогенного АКТГ (то есть стимулирует в надпочечниках начальные фазы синтеза стероидов из холестерина). Проверив в утреннем образце плазмы исходное значение 17-оксипрогестерона (17-ОП) и кортизола, вводят Синактен депо в плечо в дозе 1 мл (0,5 мг) и через 9 ч определяют уровни 17-ОП и кортизола. Путем подсчета индекса детерминации по формуле определяют надпочечниковый генез гиперандрогении. При подозрении на яичниковую или сочетанную форму гиперандрогении используют комбинированную функциональную пробу с дексаметазоном и ХГ. Дексаметазон назначают по 0,5 мг 4 раза в день в течение 3 дней с 6-го дня менструального цикла, затем в следующие 3 дня одновременно с приемом дексаметазона вводят внутримышечно ХГ по 1500–3000 МЕ ежедневно. Содержание гормонов определяют на 5-й день (фон), 8-й день (после дексаметазона) и 11-й день (после ХГ) цикла. Повышение уровня андрогенов после введения ХГ свидетельствует о наличии яичниковой формы гиперандрогении. При наличии НЛФ и гиперпролактинемии проводится магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга для исключения аденомы гипофиза, при обнаружении которой требуется хирургическое лечение. При функциональной гиперпролактинемии назначают бромокриптин или Достинекс под динамическим контролем за уровнем пролактина, и при наступлении беременности эти препараты отменяются [16, 19, 25].
3. Ультразвуковое сканирование размеров желтого тела и толщины эндометрия с допплерометрическим исследованием яичниковых и маточных артерий для определения систолодиастолического отношения (СДО) в этих сосудах. У пациенток с овуляцией и полноценной лютеиновой фазой размеры желтого тела на 22–24 день цикла составляют 2,12 ± 0,13 см, а толщина эндометрия — 1,4 ± 0,06 см и имеются признаки его секреторной трансформации, СДО равно в среднем 25–30%. Следует отметить, что ультразвуковые параметры позволяют косвенно определить полноценность желтого тела и состояние пролиферативной фазы цикла, но не выявляют адекватность секреторной трансформации эндометрия [4, 8, 15].
4. Гистологическое исследование пайпель-биоптатов эндометрия, которое проводится в раннюю фазу пролиферациии (на 5–7 день цикла), когда в биоптате оказывается базальный слой эндометрия, а для определения адекватности секреторной трансформации эндометрия — во II фазу (24–26 день цикла, предпочтительно за 2–3 дня до предполагаемой менструации). Гистологическая картина функционального слоя эндометрия с лимфо-гистиоцитарной, лейкоцитарной и плазмоклеточной инфильтрацией стромы отвечает диагнозу хронического (персистирующего) эндометрита. Обнаружение структурных признаков запаздывания секреторной трансформации эндометрия на 24–26 день цикла отражает наличие гормональных нарушений, указывающих на ановуляцию (морфологическая перестройка эндометрия отстает на 4–6 дней). НЛФ, обусловленная нарушением рецепторного аппарата эндометрия, гистологически характеризуется адекватным развитием маточного эпителия и стромы, в то время как железистый аппарат недоразвит, а имеющиеся железы обеднены секретом, однако стоит отметить, что структурная полноценность эндометрия не всегда свидетельствует о его функциональной активности [14, 19]. Для оценки функционального состояния эндометрия определяют содержание эндометриальных белков α-2-микроглобулин фертильности (АМГФ) и плацентарный α-микроглобулин (ПАМГ), которые являются компонентами эмбриона и участвуют во многих репродуктивных процессах — в трансформации мембраны сперматозоидов во время их движения в полость матки, в сбрасывании блестящей оболочки оплодотворенной яйцеклеткой, в обеспечении трофики свободной морулы и бластоцисты в эндометрий. АМГФ синтезируется железистым эпителием и является показателем секреторной трансформации эндометрия и активности маточных желез. Основная функция АМГФ — локальная защита антигенно чужеродного эмбриона от иммунной атаки материнского организма. ПАМГ является продуктом стромальных клеток и показателем децидуализации эндометрия, регулирует активность трофобласта.
Подготовка к беременности пациенток с эндокринным генезом потери беременности
Собственно коррекция НЛФ заключается в: а) стимуляции овуляции (кломифена цитрат по 50 мг/сут 5 дней с 5-го по 9-й день менструального цикла) и б) заместительной терапии препаратами прогестерона (Утрожестан (микронизированный прогестерон), Дюфастон (дидрогестерон)).
1. Пациентки с НЛФ: при хроническом аутоиммунном эндометрите — при М-эхо < 9 мм на 21–22 день менструального цикла, дефицит кровотока в базальном слое эндометрия, очаговой гиперплазии эндометрия, наличие аутоиммунных нарушений (антитела к кардиолипинам, ДНК, хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ), коллагену, тиреоидной пероксидазе) — рекомендована циклическая гормонотерпия с применением Фемостона 2/10 по 1 таб. в день непрерывно в течение 28 дней, в сочетании с Эстрожелем (0,5–1 доза, один раз в сутки с 1-го по 25-й день цикла) и Утрожестаном по 200 мг в сутки с 14-го по 25-й день, в течение 2–3 циклов, под контролем базальной температуры. При нормальной толщине эндометрия на 21–22 день цикла назначают Утрожестан в дозе 200–400 мг/сут интравагинально или Дюфастон 10 мг 2 раза в сутки с 16-го по 25-й день менструального цикла. Проводится антибактериальная и иммуномодулирующая терапия (Гоновакцина, Пирогенал, плазмаферез, УФ-облучение, аутокровь, гипербарическая оксигенация, энзимотерапия, по показаниям антикоагулянтная и антиагрегантная терапия. При повышенных уровнях антител к кардиолипинам, ДНК, ХГЧ, коллагену, тиреоидной пероксидазе после проведенного курса противовоспалительной терапии хронического эндометрита нужно лечить АФС. Многие авторы отмечают, что при незначительных проявлениях НЛФ, НЛФ с чередованием ановуляторных и овуляторных циклов, при относительно нормальной гемостазиограмме подготовку к беременности можно проводить микро- и низкодозированными эстроген-гестагенными препаратами (Регулон, Новинет) — по 1 таб. с 5-го по 25-й день цикла в течение 3 месяцев. При гиперпролактинемии после исключения аденомы гипофиза, рекомендуется использовать бромокриптин по 1,25 мг один-три раза в сутки или Достинекс по 0,5 мг в неделю в течение 3–6 месяцев. Если причиной НЛФ является недостаточное созревание фолликула, то рекомендуется провести стимуляцию овуляции, путем применения препарата Клостилбегит по 50 мг с 5-го по 14-й день менструального цикла на фоне местного применения Эстрожеля с 5-го по 14-й день цикла, учитывая наличие гипоэстрогении у этих пациенток и антиэстрогенный эффект Клостилбегита. Для поддержания желтого тела с 16-го по 25-й день цикла назначают Дюфастон по 10 мг два раза в сутки или Утрожестан интравагинально по 200–400 мг/сут [7, 8, 19, 25].
2. При яичниковой гиперандрогении при наличии у пациенток нейрообменно-эндокринных нарушений (ожирение, стрии, артериальная гипертензия, головные боли, утомляемость и т. д.) коррекция начинается с рациональной диеты, лечебной физкультуры и медикаментозной коррекции массы тела — Орлистат по 120 мг с каждым приемом пищи. При нормальной массе тела и после ее нормализации в течение 3 месяцев применяются комбинированные оральные контрацептивы (КОК) — содержащие эстрадиол 35 мкг и ципротерона ацетат 2 мг для снижения тестостерона и провокации ребаунд-эффекта (овуляция и полноценное формирование желтого тела на отмену КОК через 3 месяца при поддержке второй фазы гестагенами). При вторичном бесплодии на фоне гиперандрогении надпочечникого генеза назначается дексаметазон в дозе от 0,125 до 0,5 мг до нормализации уровня ДГЭА. При отсутствии самостоятельной овуляции приступают к стимуляции овуляции кломифена цитратом в сочетании с гестагенами и/или дексаметазоном. Перед проведением стимуляции Клостибегитом или гонадотропинами обязательно проводят проверку проходимости маточных труб. При отсутствии овуляции в течение 3 циклов решается вопрос об оперативном лечении (клиновидная резекция яичников, лазерная вапоризация) [5, 7].
3. При надпочечниковой гиперандрогении, связанной с генами, отвечающими за синтез ряда ферментных систем, заболевание наследуется аутосомно-рецессивно с передачей мутантных генов от обоих родителей, которые являются здоровыми носителями. Назначается дексаметазон в течение 3–4 месяцев, если при этом беременность не наступает, то можно провести стимуляцию Клостилбегитом (кломифена цитрат). Во время беременности женщинам с НЛФ назначаются гестагены на сроке до 20–28 нед, женщинам со смешанной гиперандрогенией назначают дексаметазон по 0,5 мг до 34–35 нед беременности, что не показано при яичниковой гиперандрогении. При надпочечниковой гиперандрогении дексаметазон показан в том случае, если плод женского пола — для профилактики вирилизации наружных половых органов девочки. При подтверждении мужского пола плода прием дексаметазона должен быть прекращен немедленно из-за возможного развития осложнений у матери (гипертензии, отечного синдрома, синдрома Иценко–Кушинга) — 10% и плода (гипертрофия межпредсердной перегородки, гидроцефалия, задержка развития или антенатальная гибель плода) — до 2%. Отмечают, что при гиперандрогенемии беременность часто осложняется ИЦН, которая требует хирургической коррекции [5, 20].
Инфекционный генез потери беременности
По данным В. М. Сидельниковой, в сроки от 15–16 до 37 нед ведущим фактором НБ является инфекционный генез (до 24,4% случаев) [5]. Острая инфекция при беременности оказывает прямое цитотоксическое действие на эмбрион. Физиологическая гестационная иммуносупрессия способствует возникновению острой или реактивации хронический урогенитальной инфекции. Особая роль отводится микоплазме, уреаплазме, хламидии, цитомегаловирусу, которые часто выявляются при пиелонефрите беременных, цистите, кольпите и особенно при неразвивающихся беременностях [21]. По результатам многих исследований микоплазменная и хламидийная инфекция провоцируют прерывание беременности, ранние роды, поздний гестоз, плацентарную недостаточность, низкую плацентацию, дискоординацию родовой деятельности, послеродового эндометрита [4, 14, 19]. Исследование пациенток с подозрением на инфекционный генез НБ заключается в бактериоскопическом, бактериологическом и цитологическом исследовании, а также исследовании методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) отделяемого из половых путей, определении титров микробных антител классов А, М, G в крови методом иммуноферментного анализа (ИФА), диагностики вирусурии и оценки иммунного статуса [4, 19]. При выявлении хламидийного микроба в лечении (вне беременности) предпочтение отдается антибиотикам из группы макролидов и тетрациклинам, в частности, доксициклину (Юнидокс солютаб), ввиду высокой эффективности и, относительно альтернативным схемам лечения, высокой биодоступности. В комплексную терапию рекомендуется включить метронидазол, который эффективен в отношении микрофлоры, не чувствительной к антибиотикам. При наличии заболевания вирусной этиологии проводится терапия противовирусными препаратами (Валтрекс, ацикловир) и иммуномодулирующими препаратами (Галавит, Циклоферон, Амиксин и др.) до планируемой беременности [5, 14, 19]. При ведении беременности у женщин с носительством инфекционных возбудителей и отягощенным инфекционно-воспалительным анамнезом следует госпитализировать пациенток в критические сроки и проводить антибиотикотерапию после 18 нед (джозамицин, амоксициллин).
Иммунологический генез потери беременности
По данным многих исследователей [4, 16, 22, 26], иммунные взаимодействия между материнским организмом и плодом бывают алло- (гемолитическая болезнь новорожденного) и аутоиммунными (АФС, сенсибилизация к ХГЧ). Аллоиммунные взаимодействия характеризуются тем, что при встрече с чужеродным агентом у матери появляются антитела, направленные против этого агента. При аутоиммунном ответе реакция направлена на собственные ткани матери, плод страдает вторично, либо от реакции матери на аутоантитела, либо от идентичности антигенов, на которые у матери образовались антитела [4, 8]. Сегодня многие исследования в акушерстве заняты изучением актуальной и достаточно сложной проблемы — АФС, который впервые был описан в 1983 г. G. Hughes. АФС — аутоиммунный процесс с образованием антител к фосфолипидам мембран тромбоцитов, эндотелиальных клеток, клеток нервной системы, при котором возникают тромбы в сосудах различного калибра, с последующей потерей беременности. Частота встречаемости АФС у пациенток с ППБ составляет от 27% до 42% случаев [4, 7, 13]. Различают первичный и вторичный (при наличии аутоиммунного заболевания, симптомы которого наслаиваются на проявления АФС) АФС. Вторичный АФС часто встречается при диффузно-токсическом зобе, системной красной волчанке, ревматических заболеваниях, миастении, сахарном диабете. Кроме того, выделяют «катастрофический» АФС, самая тяжелая форма АФС, которая часто развивается на фоне острого инфекционно-вирусного заболевания, что приводит к тромбозам многих органов и последующей полиорганной недостаточности в связи с высоким титром АФС-антител. Клинически АФС проявляется ППБ неясного генеза в анамнезе, внутриутробной гибелью плода во II–III триместре, наличием преждевременных родов до 34 нед из-за тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности, аутоиммунными заболеваниями, наличием симптомов раннего токсикоза во второй половине беременности, СЗРП (синдром задержки развития плода), тромбозами вен и артерий, цереброваскулопатиями, тромбоцитопенией неясной этиологии, ложноположительной реакцией на сифилис [13]. При лабораторной диагностике АФС определяют высокие титры антикардиолипиновых антител IgG и/или IgM, высокие титры волчаночного антикоагулянта. У женщин с перечисленными симптомами в прегравидарную подготовку необходимо включить фолиевую кислоту, витамины групы В, ω-3-полиненасыщенные жирные кислоты. Если у женщины были тромбозы в анамнезе, необходимо обязательно провести антиагрегантную и антикоагулянтную терапию [13, 27]. При беременности следует руководствоваться поэтапным применением антиагрегантов (Курантил, Трентал) и антиагрегантов для профилактики повреждающего воздействия волчаночного антикоагулянта на спиральные артерии хориона и плаценты, кроме того, при классической форме АФС с тромбозами в анамнезе обязательно назначение низкомолекулярной гепаринотерапии (эноксапарин натрия, далтепарин натрия и др.) с ранних сроков под контролем коагуляционных тестов [3, 9, 13, 26]. Некоторые авторы рекомендуют Метипред по 5 мг со второго дня овуляции в цикле зачатия [12, 13]. При гиперфункции тромбоцитов, гиперкоагуляции, что отражается на гемостазиограмме, назначается антиагрегантная инфузионная терапия под контролем динамики 1 раз в 2 нед [13, 22, 27]. При наличии аутосенсибилизации к ХГЧ «золотым стандартом» остается Метипред и противотромботическая терапия. Однако в настоящее время использование больших доз глюкокортикоидов признано неоправданным, при лечении предпочтение отдается средним и низким дозам (5–15 мг в пересчете на преднизолон) на протяжении всей беременности и 10–15 дней послеродового периода с постепенной отменой [5, 9, 11, 13]. Для улучшения маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока достаточно хорошо себя зарекомендовал дипиридамол в дозе 75–150 мг/сут. По данным иностранных авторов, за границей при наличии в анамнезе преэклампсии в дополнение к антикоагулянтной, антиагрегантной терапии используют внутривенные иммуноглобулины до 400 мг/кг в течение 5 дней каждого месяца [5, 7, 9, 11–13]. При тяжелых случаях или у резистентных к традиционной терапии больных особенно хорошо себя зарекомендовал плазмаферез. Кроме того, к аутоиммунным факторам привычного выкидыша относят наличие антител к ХГЧ, которые снижают концентрацию ХГЧ и оказывают повреждающее действие на эмбрион. В лечении также применяются низкомолекулярные гепарины и малые дозы глюкокортикоидов. назначаемые с I триместра [3, 5, 7]. К аллоиммунным процессам, ведущим к ППБ, относят наличие у супругов повышенного количества общих антигенов системы главного комплекса гистосовместимости (часто при родственных браках), низкий уровень блокирующих факторов в сыворотке матери, повышенное содержание естественных клеток-киллеров (NK-клеток CD56, CD16) в эндометрии и периферической крови матери, высокие титры цитокинов и провоспалительных интерлейкинов в крови матери. Процесс находится на этапе исследования, и достоверных данных по методам терапии пока нет, одни авторы выступают за активную иммунизацию лимфоцитами донора [14, 19], другие против [27]. В настоящее время одним из иммуномодулирующих средств во время беременности малых сроков является прогестерон, в частности дидрогестерон, в дозе 20 мг/сут в I триместре беременности [19, 27].
Генетические обусловленные тромбофилии как причина ППБ
Генетические обусловленные тромбофилии как причина ППБ — это дефицит антитромбина III, мутация Лейдена, дефицит протеина С, мутация гена протромбина G20210A, гипергомоцистеинемия.
Истмико-цервикальная недостаточность
ИЦН в структуре ППБ занимает от 15–42%. Часто ИЦН предшествуют выскабливания полости матки, глубокие разрывы шейки матки, возникающие при пороках развития матки, при гипофункции яичников, гиперандрогении. Диагностируют ИЦН во время беременности на основании шкалы Штейнберга, где учитывается длина шейки матки, проходимость и консистенция шейки матки, состояние внутреннего и наружного зева, после чего в сроки от 13 до 27 нед рекомендуется проведение хирургической коррекции (зашивание шейки матки круговым кисетным швом, П-образным швом) или использование акушерского разгружающего пессария, что является консервативным методом терапии, используемым при невозможном проведении хирургической коррекции [3, 5, 7].
Преждевременные роды
Преждевременные роды составляют от 5–10% всех родов в мире, и этот показатель имеет тенденцию к росту [2, 3]. Преждевременные роды являются медицинской и социальной проблемой, так, на долю недоношенных детей приходится до 80% случаев ранней неонатальной смертности, 50% неврологических заболеваний и хронических заболеваний легких. Мертворождение при преждевременных родах встречается в 8–13 раз чаще, чем при своевременных [1, 2]. По критериям ВОЗ преждевременными называются роды в сроке гестации от 22 до 37 нед (259 дней) и с массой плода от 500 до 2500 г. В связи с отсутствием специфической симптоматики диагностика преждевременных родов затруднена. В настоящее время используют доступные методы: а) экспресс-тест-системы для определения фосфорилированного протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (ПСФИФР-1) в цервикальном секрете, отрицательный результат которого указывает на низкий риск преждевременных родов в течение 7 дней после проведения теста; б) выявление фибронектина в шеечно-влагалищном секрете на сроке до 35 нед является индикатором повышенного риска преждевременных родов; в) повышение уровня провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-6 [5, 7, 11]. В настоящее время для предупреждения преждевременных родов применяется токолитическая терапия (гексопреналина сульфат, Партусистен). В случаях противопоказаний токолитиков допустимо использование магния сульфата. При угрозе преждевременных родов (до 34 нед) обязательно нужно провести профилактику респираторного синдрома плода путем применения глюкокортикоидов.
Профилактика
Методы профилактики зависят от причин, лежащих в основе ППБ. В I триместре беременности рекомендованы постельный режим, физический и половой покой, витамины (Е и А), гестагены, спазмолитики, растительные седативные препараты, препарат магния per os. В срок 16–25 нед к вышеперечисленному добавляется токолиз — индометацин, магния сульфат инъекционно. В срок 26–33 нед и 34–37 нед к токолизу присоединяют b-адреномиметики (Гинипрал, Партусистен) [5, 7, 12].
Литература
- Барашнев Ю. И. Перинатальная медицина и инвалидность с детства // Акуш. и гин. 1991. № 1. С. 12–18.
- Курцер М. А. Перинатальная смертность и пути ее снижения: Афтореф. дисс.... д-ра мед. наук. М., 2001. 36 с.
- Манухин И. Б., Геворкян М. А., Манухина Е. И. и др. Лечение угрозы прерывания ранних сроков беременности у больных с синдромом поликистозных яичников: Матер. 1-й Междунар. конф. «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». М., 2002; с. 129–133.
- Байызбекова Д. А. Особенности микробиоценозов родовых путей при невынашивании беременности в современной клинике: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Харьков, 1992. С. 20.
- Сидельникова В. М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2000. С. 304.
- Zhou W., Sorensen H. T., Olsen J. Induced abortion and low birth in the following pregnancy // Inter. J. Epidemiolog. 2008. V. 29. № I. P. 100–106.
- Подзолкова Н. М., Скворцова М. Ю., Нестерова А. А., Львова А. Г. Невынашивание беременности: Учебно-методическое пособие. М., 2004. С. 32.
- Агаджанова А. А., Серов В. Н., Сидельникова В. М., Тетруашвили Н. К. Ранние потери беременности: новое понимание гормональных нарушений // Русский медицинский журнал. 2003. № 16. С. 907–909.
- Гениевская М. Г. Роль антифосфолипидного синдрома в акушерской практике // Нов. технол. в акуш. и гин. М., 1999. С. 86–87.
- Игнатко И. В., Львова А. Г. Применение актовегина у беременных с ретрохориальной гематомой при невынашивании // Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2003. № 2 (4). С. 28–33.
- Семенова Ю. И. Основные принципы профилактики синдрома потери плода у больных с эндокринными формами невынашивания беременности. М., 2006. С. 26.
- Агаджанова А. А. Современные методы терапии больных с привычным невынашиванием беременности // Русский медицинский журнал. 2003. № 1. С. 3–10.
- Антитела к фосфолипидам и синдром потери плода / Под ред. А. Д. Макацария. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. М., 2001. С. 209–252.
- Макацария А. Д., Бицадзе В. О., Акиньшина С. В. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве. М.: Медицинское информационное агентство, 2006. 448 с.
- Бескакова О. Н., Аржанова О. Н., Иващенко Т. Э. Генетические факторы, предрасполагающие к привычному невынашиванию беременности ранних сроков // Журн. акуш. и жен. болезней. 2001. № 2. С. 8–13.
- Clark D. A., Arck P. C., Chaouat G. et al. Why did your mother reject you? Immunogenetic determinants of the response to environmental selective pressure expressed at the uterine level // Am J Immunol. 2001. Vol. 41. P. 5–22.
- Nikas G. Endometrial receptivity: changes in cell-surface morphology // Sem. Reprod. Med. 2000. 18 (3): 229–235.
- Краснопольский В. И., Логутова Л. С., Серова О. Ф. и др. Лечение недостаточности лютеиновой фазы у женщин с невынашиванием беременности: пособие для врачей. М., 2005. 24 с.
- Кирющенков П. А., Ходжаева З. С., Верясов В. Н. Современные подходы к лечению невынашивания малых сроков беременности иммунологического генеза // Вестн. Рос. ассоц. акуш. и гин., 2001. № 1. С. 53–55.
- Makino T., Sakai A., Sugi T. et al. Curent comprehensive therapy of habitual abortion // Ann. New York Acad. Sci. 1991. 626: 597.
- Линева О. И., Нестеренко С. А., Цуркан С. В., Сизова Н. В. Патогенетические аспекты невынашивания беременности и принципы профилактики осложнений: Матер. 4-го Рос. научн. форума «Охрана здоровья матери и ребенка 2002». М., 2002; с. 222–223.
- Матвеева Т. Е. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией. М., 2002. 26 с.
- Fedele L. Habitual abortion: endocrinological aspects // Cur. Opin. Obstet. Gynaecol. 1995. 7: 5. P. 351–366.
- Макацария А. Д., Хизриева Д. Х. и соавт. Антифосфолипидный синдром (от сомнительных до катастрофических форм) в акушерской практике // Омск. науч. вестн. 2005. № 1. С. 27–29.
- Зароченцева Н. В., Капрова Ю. П., Марченко С. Ю., Серова О. Ф. Особенности ведения первого триместра беременности у женщин с невынашиванием в анамнезе // Русский медицинский журнал. 2006. Т. 14. № 4. С. 304–308.
- Bick R. L., Baker W. F. Antiphospholipid syndrome and thrombosis // Seminars in Thrombosis and Hemostasus. 2006; Vol. 25, № 3. P. 333–350.
- Bianco A., Bhandarkar A., Kuczynski E., Rebarber A. et al. Cervical length and risk of preterm delivery among multiple gestations // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. V. 182. P. 121–128.
А. М. Торчинов, доктор медицинских наук, профессор
М. М. Умаханова, доктор медицинских наук, профессор
Г. Л. Доронин, кандидат медицинских наук
Г. Н. Джонбобоева, кандидат медицинских наук
М. Г. Рон
ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
Контактная информация: galish_80@mail.ru
Купить номер с этой статьей в pdf
