Нестероидные противовоспалительные препараты и артериальная гипертензия: актуальность проблемы и тактика ведения пациентов

Лечение хронической боли с применением НПВП при хронических воспалительных заболеваниях суставов и позвоночника снижает частоту кардиологических осложнений. Однако таким пациентам требуется наблюдение с учетом потенциальных рисков со стороны сердечно-сосу




Non-steroid antipyretic preparations and arterial hypertension: actual character of the problem and the strategy of conducting patients

Treatment of chronic pain with the application of NAPP in chronic inflammatory diseases of joints and spine reduces frequency of cardiologic complications. However, such patients need observation taking into account potential risks from cardiovascular system and gastrointestinal tract.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются патогенетическим средством лечения острой и хронической боли, связанной с тканевым повреждением и воспалением. Оборотной стороной лечебного потенциала НПВП является повышение риска побочных эффектов — гастроэнтерологических и сердечно-сосудистых. Проблема безопасного применения НПВП особенно актуальна для лиц пожилого возраста с заболеваниями суставов, которые часто страдают сопутствующими заболеваниями, имеют дополнительные желудочно-кишечные (ЖК) и сердечно-сосудистые (СС) факторы риска и вынуждены принимать большое число лекарственных средств, увеличивающих риск побочных эффектов НПВП. Две авторитетные международные организации (Европейская антиревматическая лига, European League Against Rheumatism (EULAR) и Американская коллегия ревматологов, American College of Rheumatology (ACR)) в своих рекомендациях по лечению и ведению пациентов с заболеваниями суставов рекомендуют оценивать ЖК- и СС-факторы риска у каждого больного перед назначением конкретного НПВП. С целью изучения и стратификации факторов риска у пациентов с заболеваниями суставов было проведено многоцентровое наблюдательное исследование среди больных остеоартритами, кому была показана терапия НПВП (LOGICA study, 2010) [2]. В исследование было включено 3293 пациента в возрасте старше 60 лет с заболеваниями периферических суставов, позвоночника и сопутствующими ЖК- и СС-заболеваниями. Градации факторов риска и их частота у данной популяции пациентов представлены в таблице.

Частота желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений у ?пациентов с?заболеваниями суставов, принимающих НПВП

Результаты исследования показали высокую частоту встречаемости ЖК- (86,6%) и СС-рисков (71,7%) и сочетания этих факторов (15,5%) у пациентов с заболеваниями суставов. Следует отметить, что высокий ЖК- и СС-риск установлен более чем у половины пациентов с остеоартрозом. На основании результатов данного исследования и международных рекомендаций была сформулирована основная стратегия профилактики НПВП-ассоциированных осложнений, которая предусматривает тщательную оценку факторов риска и назначение более безопасного для данной клинической ситуации препарата. При этом суждение о достоинствах конкретных представителей группы НПВП должно базироваться на четко доказанных положениях по сравнительной эффективности и безопасности. Основным источником достоверной информации являются результаты рандомизированных клинических и эпидемиологических исследований, в которых ретроспективно оценивается сравнительный риск развития тех или иных побочных эффектов.

Безусловно, принципиальное значение в оценке безопасности НПВП придается риску развития опасных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти и ишемического инсульта), однако наиболее часто встречающимся состоянием на фоне применения НПВП является дестабилизация артериального давления (АД) у пациентов с артериальной гипертензией (АГ).

Оценить реальную частоту развития данной патологии достаточно сложно, поскольку хронические заболевания опорно-двигательной системы, при которых требуется назначение НПВП пациенту, и АГ являются наиболее распространенной, часто сочетающейся патологией, особенно у лиц пожилого возраста. По данным эпидемиологических исследований, в США примерно 12–20 млн человек одновременно принимают НПВП и антигипертензивные препараты, а в целом НПВП назначаются более чем трети больным, страдающих АГ [3, 4]. Европейские исследователи также обращают внимание на высокую частоту АГ у пациентов с заболеваниями суставов (A. Whelton, 2001, Blake, 1994 и др.), отмечая, что заболевания суставов и АГ, повышающая риск развития острых сердечно-сосудистых осложнений, — наиболее часто встречающиеся хронические состояния среди пожилых пациентов, порядка 36% пациентов с АГ страдают и заболеваниями суставов, около 50% пациентов с заболеваниями суставов имеют сопутствующую сердечно-сосудистую патологию (перенесенный инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца (ИБС), периферические отеки).

По фармакологическим свойствам НПВП разделяют на две группы. К первой группе относятся неселективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) (нс-НПВП), которые, помимо фермента ЦОГ-2, в обычной дозе блокируют также и фермент циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1), работа которого необходима для многих витальных функций. Ко второй группе относятся селективные ЦОГ-2 ингибиторы (с-НПВП), которые в терапевтической дозе в гораздо меньшей степени влияют на ЦОГ-1. ЦОГ-1/ЦОГ-2 зависимый синтез простагландинов (ПГ) играет важную роль в физиологическом регулировании сосудистого тонуса и функции почек. ПГ взаимодействуют с ренин-ангиотензиновой системой, модулируя вазоконстрикторный и антинатрий­уретический эффект ангиотензина II. Обсуждается несколько взаимосвязанных механизмов, определяющих прогипертензивный эффект НПВП: снижение натрийуреза за счет подавления фильтрации и усиления проксимальной канальцевой реабсорбции натрия; увеличение внепочечной и внутрипочечной сосудистой резистентности за счет ингибиции синтеза ПГ с вазодилататорной активностью (ПГЕ2 и ПГI2) и/или за счет усиления высвобождения норадреналина из нервных окончаний и увеличения чувствительности сосудистой стенки к действию циркулирующих вазоконстрикторных субстанций; снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации, увеличение секреции эндотелина-1; токсическое действие НПВП на почки (лекарственная нефропатия). Принципиально важно, что почечная регуляция артериального давления во многом определяется активностью ЦОГ-2, выполняющего в данной ситуации функцию «структурного» фермента. Поэтому с-НПВП, также как нс-НПВП, способны оказывать прогипертензивное действие.

Факторы риска развития и дестабилизации АГ на фоне приема НПВП в настоящее время определены недостаточно четко. Тем не менее, ориентируясь на данные популяционных и проспективных исследований, следует считать риск наибольшим для лиц пожилого возраста, страдающих АГ (особенно при недостаточно эффективном контроле АД) и заболеваниями почек. Повышение АД чаще отмечается на фоне длительного приема высоких доз НПВП, из которых наиболее опасен индометацин [1].

В 2004 г. D. Solomon и соавт. провели масштабное исследование, в котором приняли участие более 17 тыс. пациентов старше 65 лет, не имевших АГ на момент включения в исследование [5]. В данном исследовании пациенты были распределены на три группы терапии, получавшие рофекоксиб, целекоксиб и различные нс-НПВП. Лечение и наблюдение пациентов продолжалось в течение года. В группе пациентов, получавших терапию рофекоксибом, количество пациентов, у которых в течение года были отмечены эпизоды повышения АД и развитие клинически значимой систолической АГ, составило 27%, что оказалось статистически достоверно выше, чем в группе пациентов, принимавших целекоксиб (23%) или другие нс-НПВП. Частота развития АГ у пациентов, не принимавших НПВП, составила 22%.

До некоторого времени оставалось неясным, почему препараты одного подкласса — рофекоксиб и целекоксиб — оказывают различное влияние на возникновение АГ. Данный эффект можно объяснить различиями в молекулярной структуре двух препаратов. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о влиянии целекоксиба на эндотелиальную функцию сосудов и развитие оксидантного стресса, в нашем обзоре мы еще вернемся к обсуждению этого факта.

В другом (предрегистрационном) исследовании Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS) была проведена оценка безопасности терапии целекоксибом и другими нс-НПВП [6]. Большая часть из 8000 включенных в исследование пациентов имела повышенный риск кардиоваскулярных осложнений, средний возраст больных составил 60 лет (более 30% были старше 65 лет), 15% пациентов курили и 20% принимали низкие дозы Аспирина в связи с наличием ИБС или других патологических состояний, сопровождающихся повышением вероятности сосудистых тромбозов. Несмотря на это, на фоне полугодовой терапии высокими дозами НПВП (целекоксиб 800 мг/сут) и препаратов сравнения (диклофенак 150 мг, ибупрофен 3200 мг) частота развития АГ у этих пациентов была достаточно низкой. Риск развития АГ в этом исследовании был практически одинаковым для целекоксиба (2,7%) и диклофенака (2,6%), но выше в группе пациентов, получающих ибупрофен (4,2%). Аналогичная ситуация наблюдалась и в отношении формирования периферических отеков у пациентов, частота развития отеков в группах, получавших терапию целекоксибом и диклофенаком, была одинаковой и составила 4,1%, что оказалось ниже, чем в группе терапии ибупрофеном (6,2%) (рис. 1).

Частота повышения АД, развития АГ и периферических отеков у пациентов в?исследовании CLASS

Важные результаты дало исследование Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation Trial (CRESCENT), в котором оценивали влияние целекоксиба на АД у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском [7]. В исследование были включены пациенты с остеоартрозом и сахарным диабетом 2?го типа, страдающие АГ. В течение 6 недель пациенты принимали целекоксиб в дозе 200 мг/сут, рофекоксиб 25 мг/сут или напроксен 1000 мг/сут. Дестабилизация АГ (среднее повышение систолического АД выше 135 мм рт. ст.) была отмечена у всех пациентов, принимавших НПВП, однако ее частота оказалась меньше на фоне приема целекоксиба (16%), в то время как на фоне приема напроксена она составила 19%, и почти в 2 раза меньше, чем на фоне применения рофекоксиба (30%). Таким образом, целекоксиб влиял на АД даже в меньшей степени, чем общепризнанный стандарт кардиоваскулярной безопасности напроксен (рис. 2).

Частота развития дестабилизации АД в исследовании CRESCENT

Очевидно, что вопросы СС-безопас­ности выходят на первый план при изучении любого коксиба. Не стал исключением и эторикоксиб. Главной проверкой кардиоваскулярной безопасности эторикоксиба стало исследование Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) [8], в которое вошли пациенты, большинство из которых имели отягощенный СС-анамнез. Средний возраст больных составлял 63 года, около 41% в каждой группе составляли лица старше 65 лет, по 38% больных в группах имели два и более стандартных фактора риска СС-осложнений. В обеих группах у 47% больных диагностирована АГ. Терапия эторикоксибом не повышала частоту тромботических осложнений, однако на фоне приема препарата в дозе 90 мг в сутки отмечалось отчетливое повышение АД. Для эторикоксиба и диклофенака среднее повышение систолического/диастолического АД составило 3,4–3,6/1,0–1,5 и 0,9–1,9/0,0–0,5 мм рт. ст. соответственно. Из-за развития или дестабилизации АГ лечение было прекращено у 2,2–2,5% пациентов, получавших эторикоксиб, и у 0,7–1,6% пациентов, получавших диклофенак.

В исследовании MEDAL применение эторикоксиба сопровождалось значительно более выраженным повышением АД по сравнению с использованием диклофенака, но у больных остероартритом и ревматоидным артритом, получавших эторикоксиб и диклофенак, такое повышение АД не было связано с увеличением частоты СС-событий; эти данные указывают на то, что развитию побочных эффектов коксибов и нс-НПВС со стороны сердечно-сосудистой системы способствуют и другие механизмы, а не только повышение АД. Согласно так называемой «гипотезе ЦОГ-2», влияние ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему обусловлено более высокой селективностью в отношении ЦОГ-2, приводящей к нарушению равновесия между простациклином и тромбоксаном. Однако сосудистая смерть определяется не только простаноидами, но и другими разнообразными эндотелиальными факторами, например, оксидом азота.

В этой связи интересно отметить, что при рассмотрении потенциальных различий разных ингибиторов ЦОГ-2 необходимо учитывать их различия в отношении эндотелиальной функции. Так, ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб повышает биодоступность оксида азота, улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию и уменьшает воспаление сосудов и окислительный стресс у пациентов с ИБС, АГ и ревматоидным артритом [9, 10]. Эти данные были получены в экспериментальных исследованиях, проведенных двумя группами авторов (R. Chenevard et al., M. Hermann et al. (2003)). В исследованиях было изучено влияние двух коксибов — рофекоксиба, целекоксиба и нс-НПВП диклофенака на состояние эндотелиальной дисфункции в условиях индуцированной гипертензии. Так, целекоксиб (но не рофекоксиб) показал свое положительное влияние на сосудистую функцию, улучшая функцию эндотелия, снижая оксидантный стресс и продукцию воспалительных цитокинов, препятствуя развитию хронического сосудистого воспаления у пациентов с ИБС и АГ. Полученные результаты исследований ставят под сомнение утверждение о класс-специфичных CC-осложнениях НПВП, включая коксибы.

Основным методом профилактики дестабилизации АГ считается адекватный контроль АД у больных, принимающих НПВП, и своевременное назначение или коррекция антигипертензивной терапии. Однако результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что нс-НПВП (индометацин, пироксикам и напроксен в средних терапевтических дозах и ибупрофен в высокой дозе) обладают способностью снижать эффективность некоторых антигипертензивных препаратов, эффективность которых связана с влиянием на функцию почек (диуретики), сердечный выброс (бета-адреноблокаторы (БАБ)), и особенно ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) (рис. 3). Так, в сравнительном исследовании J. Polonia было показано, что на фоне приема индометацина эффективность эналаприла в среднем снижается на 45%, в то время как нифедипин с замедленным высвобождением продолжал успешно контролировать АГ [11]. Аналогичные данные были получены A. G. Johnston и соавт., которые сравнивали эффективность контроля АД на фоне приема эналаприла и амлодипина у больных с АГ, получавших индометацин по 100 мг/сут. Если эффект амлодипина оставался фактически неизменным, то лечебное действие представителя ИАПФ достоверно снижалось: подъем систолического АД составил в среднем 10,1 мм рт. ст., а диастолического — 4,9 мм рт. ст. [12].

В 2007 г. в РФ было инициировано исследование, целью которого явилась оценка влияния целекоксиба и диклофенака на эффективность гипотензивной терапии ингибиторами АПФ (хинаприлом) и антагонистом кальция (амлодипином) у пациентов с артериальной гипертензией (исследование ДОЦЕНТ, 2007). Результаты исследования и динамика АД при одновременном приеме различных комбинаций антигипертензивных препаратов и НПВП представлены на рис. 4.

Уровень повышения АД на фоне одновременного применения антигипертензивных препаратов и НПВП

Препаратами выбора для лечения АГ у больных, нуждающихся в длительной терапии НПВП, следует считать блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) (в частности, амлодипин). Выбирая НПВП для больных с АГ, следует отдавать предпочтение препаратам, в наименьшей степени влияющим на АД, таким как напроксен и целекоксиб, в существенно меньшей степени влияющим и на антигипертензивное действие антагонистов кальция.

Имеющаяся информация и материалы исследований позволяют предположить, что лишь очень немногие классы лекарственных препаратов в действительности характеризуются структурой, фармакологией, механизмом действия, эффективностью и безопасностью, едиными для всего класса. По этой причине каждый лекарственный препарат внутри класса следует оценивать отдельно. Для того, чтобы установать взаимосвязь между терапией НПВП и сердечно-сосудистыми осложнениями, необходимы результаты проспективных рандомизированных исследований, обладающих достаточной статистической мощностью.

Что касается тактики ведения пациентов с СС-рисками, принимающими НПВП, следует отметить, что в последнее время оценка опасности развития кардиоваскулярных осложнений при использовании НПВП стала областью тщательного контроля и многие пациенты не получают эффективной терапии боли из-за настороженности врачей в отношении развития осложнений. Такой подход неэтичен и нецелесообразен по отношению к пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, поскольку все больше специалистов признают боль важным фактором СС-риска. В действительности, нелеченная боль увеличивает частоту сердечных сокращений, повышает АД и усиливает нейрогуморальную активацию. Эти явления в сочетании с вынужденной иммобилизацией у пациентов с заболеваниями суставов еще больше повышают СС-риск, который в результате потенциально превосходит предполагаемый риск, связанный с приемом обезболивающих лекарственных препаратов. Складывающаяся ситуация обусловлена отсутствием рациональных рекомендаций и принципов ведения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Подходы к снижению кардиоваскулярных лекарственных осложнений обычно ограничиваются рекомендациями с осторожностью использовать те или иные препараты (в частности, НПВП) или не использовать их при наличии СС-факторов риска. Однако применение безопасных анальгетических препаратов и своевременная коррекция терапии коморбидных заболеваний сердца и сосудов позволяют существенно снизить риск развития опасных нежелательных эффектов [1].

Перед назначением терапии НПВП необходимо выяснить у пациента, страдает ли он хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. При этом следует учитывать, что существенная часть людей, имеющих АГ (особенно относительно молодого возраста), не знают об этом и никогда не обследовались. По данным И. Е. Чазовой, более 40% жителей России имеют повышенное АД, но при этом 37,1% женщин и 58,0% мужчин не догадываются о наличии у них патологии сердечно-сосудистой системы [17]. По этой причине проведение минимального обследования (контроль АД, проведение электрокардио­графии), опрос пациентов на наличие жалоб на боли в сердце, отеки, одышку, ощущение перебоев в работе сердца, несомненно, должны являться обязательными компонентами оценки состояния больного перед назначением обезболивающих препаратов.

Алгоритм дифференцированного подхода к выбору НПВП в зависимости от фонового СС-риска представлен в отечественных клинических рекомендациях «Применение нестероидных противовоспалительных препаратов» [1] (рис. 5).

Из числа НПВП препаратом выбора для лечения боли при наличии кардиоваскулярных факторов риска является целекоксиб. Это подтверждают исследования P. McGettigan и D. Henry (2006), представляющие собой мета­анализ 23 исследований, выполненных в период с 1985–2006 гг. и включивших более 450 000 пациентов, принимающих НПВП (рис. 6).

Выбор препарата НПВП терапии в зависимости от наличия сердечно-сосудистых факторов риска

Относительный риск развития опасных кардиоваскулярных осложнений практически не был повышен при использовании напроксена — 0,9 (0,87–1,07), целекоксиба — 1,06 (0,91–1,23), пироксикама — 1,16 (0,7–1,59) и ибупрофена — 1,09 (0,97–1,18), но существенно возрастал на фоне приема мелоксикама — 1,24 (1,0–1,55), индометацина — 1,3 (1,07–1,6) и диклофенака — 1,4 (1,16–1,7). При этом надо помнить, что целекоксиб существенно превосходит по ЖК-переносимости ибупрофен, напроксен и пироксикам [13].

При наличии у пациентов высокого риска кардиоваскулярных осложнений, НПВП следует применять в комбинации с препаратами, снижающими риск развития сосудистых тромбозов. Наиболее часто с этой целью используют Аспирин в низких дозах. Важно отметить, что некоторые НПВП, в частности ибупрофен, способны блокировать антиагрегантное действие низких доз Аспирина [14]. Этот феномен был подтвержден в ходе популяционного исследования, проведенного G. Singh. В данной работе был проведен анализ влияния различных НПВП на риск развития инфаркта миокарда у пациентов, принимающих низкие дозы Аспирина. Так, если у пациентов, получавших целекоксиб, риск этого осложнения снижался (отношение рисков (ОР) 1,12 без и 0,88 при приеме Аспирина), то среди принимавших ибупрофен ситуация оказалось иной: ОР 1,08 без и 1,2 при приеме Аспирина [15].

При АГ, ассоциированной с приемом НПВП, в качестве монотерапии предпочтительно использовать блокаторы кальциевых каналов, поскольку есть четкие доказательства того, что НПВП не снижают их антигипертензивного эффекта. Препаратами выбора для лечения АГ у больных, нуждающихся в длительной терапии НПВП, следует считать блокаторы кальциевых каналов (в частности, амлодипин). Чрезвычайно важное значение для снижения риска развития сосудистых катастроф имеет рациональный выбор НПВП у пациентов, страдающих АГ, особенно в тех случаях, когда повышение АД выявлено при обследовании, проводимом с целью диагностики причины появления боли, и антигипертензивная терапия была назначена впервые. Имеется ряд крупных исследований, показавших отсутствие или минимальный риск дестабилизации контролируемой АГ при использовании таких НПВП, как целекоксиб и напроксен [16]. Так, среди НПВП у больных с АГ следует отдавать предпочтение препаратам, в наименьшей степени влияющим на АД, таким как напроксен и целекоксиб.

Важнейшим фактором, влияющим на снижение частоты кардиологических осложнений, является эффективное и патогенетическое лечение хронической боли, что особенно важно при хронических воспалительных заболеваниях суставов и позвоночника. Это положение было подтверждено данными S. Bernatsky и соавт. (2005 г.), которые показали положительное влияние активной терапии противовоспалительными препаратами на развитие сердечной недостаточности у больных ревматоидным артритом. Так, не следует избегать эффективной (фармакологической) обезболивающей терапии нуждающимся в ней пациентам, однако таким пациентам рекомендуется пристальное наблюдение, с учетом потенциальных рисков со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта.

Литература

  1. Каратеев А. Е., Яхно Н. Н., Лазебник Л. Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2010.
  2. Lanas A., Tornero J., Zamorano J. L. Assessment of gastrointestinal and cardiovascular risk in patients with osteoarthritis who require NSAIDs: the LOGICA study // Ann Rheum Dis. 2010, Aug; 69 (8): 1453–1458.
  3. White W., Kent J., Taylor A. et al. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors // Hypertension. 2002, 39 (4): 929–934.
  4. Sowers J., White W., Pitt B. et al. The Effects of cyclooxygenase-2 inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24?hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and type 2 diabetes mellitus // Arch Intern Med. 2005, Jan 24; 165 (2): 161–168.
  5. Solomon D. H., Schneeweiss S., Glynn R. J. et al. Relationship between Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors and Acute Myocardial Infarction in Older Adults // Circulation. 2004; 109: 2068–2073.
  6. Silverstein F. E., Faich G., Goldstein J. L. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study // JAMA. 2000, Sep 13; 284 (10): 1247–1255.
  7. Sowers J. R., White W. B., Pitt B. et al. Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation Trial (CRESCENT) Investigators. The Effects of cyclooxygenase-2 inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24?hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and type 2 diabetes mellitus // Arch Intern Med. 2005, Jan 24; 165 (2): 161–168.
  8. Cannon C. P., Curtis S. P., FitzGerald G. A. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison // Lancet. 2006, Nov 18; 368 (9549): 1771–1781.
  9. Circulation. 2003, 107, 405–409.
  10. Circulation. 2003, 108, 2308–2311.
  11. J. Polonia J. E. Pope Arch. Intern. Med., 1993: 153, 477–484.
  12. Johnston A. G. et al. // Ann. Intern. Med., 1994: 121, 289–300.
  13. McGettigan et al. // JAMA. 2006; Vol. 296, 13, 1633–1644.
  14. Catella-Lawson et al. // NEJM. 2001, 345, 1809–1817.
  15. Singh G. et al. // Ann. Rheum. Dis. 2006. V. 65. Suppl. II. P. 61.
  16. White W. B., Kent J., Taylor A. et al. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors // Hypertension. 2002; 39: 929–934.
  17. Шальнова С. А., Баланова Ю. А., Константинов В. В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Российский кардиологический журнал. 2006; (4): 45–50.

А. В. Родионов, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: avrodion@mail.ru


Купить номер с этой статьей в pdf

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт