Кардиоваскулярная терапия ипрофилактика у больных сахарным диабетом

Распространенность сахарного диабета (СД) неуклонно растет как в развитых, так и в развивающихся странах, причем в первую очередь за счет диабета 2-го типа, на долю которого приходится до 90% всех случаев болезни. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, более 180 миллионов человек во всем мире страдают сахарным диабетом, а к 2015 году существует вероятность увеличения этих цифр вдвое. Большинство больных СД умирают или становятся инвалидами вследствие сердечно-сосудистых (СС) осложнений [9, 11, 17]. Наличие различных вариантов нарушений углеводного обмена, таких как метаболический синдром (МС) и СД, увеличивает относительный риск СС смертности, которая существенно возрастает при сочетании и МС, и СД (рис. 1) [9, 11, 16].

Ведущей причиной развития макрососудистых осложнений является атеросклеротическое поражение основных артериальных бассейнов, приводящее к развитию ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений, церебро-васкулярной болезни и облитерирующему поражению артерий нижних конечностей. В основе развития микрососудистых осложнений лежит специфическое для СД поражение сосудов микроциркуляторного русла, связанное с утолщением базальных мембран капилляров.

Снижение СС смертности и риска развития макро- и микрососудистых осложнений — главные цели лечения больных СД 2-го типа. Важнейшими факторами, оказывающими влияние на риск СС осложнений у больных СД 2-го типа, являются: уровень артериального давления (АД), состояние углеводного обмена и липидного спектра плазмы крови [7, 13, 16, 17]. Профилактика СС осложнений у больных СД должна быть направлена на весь комплекс факторов риска, включая гипотензивную, сахароснижающую, гиполипидемическую терапию, лечение антитромбоцитарными препаратами и отказ от курения [1, 18].

Ведущие факторы риска СС осложнений при СД 2-го типа

Главной причиной смерти больных СД 2-го типа являются макрососудистые осложнения, такие как инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, мозговой инсульт и др. Крупное клиническое исследования UKPDS (U. K. Prospective Diabetes Study) позволило определить наиболее значимые факторы риска возникновения ИБС и ее осложнений у больных СД 2-го типа. К ним относятся (в порядке убывания значимости) повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХЛНП); повышение АД; курение; низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХЛВП); повышение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) [21].

Исходя из этого становится очевидным, что профилактика СС осложнений у больных СД должна включать не только адекватный контроль уровня гликемии, но и мероприятия, позволяющие эффективно и комплексно воздействовать на факторы риска развития и прогрессирования артериальной гипертонии (АГ), атеросклероза, ИБС. В связи с этим особую актуальность приобретают вопросы рационального выбора лекарственных средств, позволяющих не только улучшить клиническое состояние пациентов, но и снизить СС риск.

Особенности фармакотерапии АГ у больных СД

СД и АГ часто сочетаются друг с другом. У больных СД 1-го типа развитие АГ непосредственно связано с прогрессированием нефропатии. При СД 2-го типа развитие АГ в 80% случаев предшествует развитию заболевания. Наиболее часто у этих больных выявляется «эссенциальная» гипертония, которая является проявлением синдрома периферической инсулинрезистентности. Наличие АГ значительно увеличивает СС заболеваемость и смертность при СД 2-го типа. Повышенное АД ассоциируется с 2–3-кратным увеличением абсолютного риска СС смертности у больных с СД 2-го типа по сравнению с лицами без диабета [7, 13, 16]. Об этом свидетельствуют результаты исследования MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) [17]. По данным другого исследования сообщается, что от 35% до 75% СС и почечных осложнений у больных СД могут быть связаны с АГ [9]. Все это привело к тому, что больные СД, даже без клинических проявлений атеросклероза, по риску развития осложнений приравниваются к больным с установленным диагнозом ИБС [16].

Особенности АГ у больных СД. Течение АГ у больных СД 2-го типа имеет ряд отличительных признаков. У этих больных чаще выявляется увеличение пульсового давления, что ассоциируется с более высоким риском развития СС осложнений. Для них более характерна гипертония в ночное время. Отсутствие снижения АД ночью является феноменом, ассоциирующимся с более частым поражением органов-мишеней, в частности сердца и почек. Больные СД более склонны к ортостатической гипотонии, что осложняет проведение адекватного контроля уровня АД. У них чаще регистрируется неадекватный прирост АД во время физической нагрузки, нарушения ауторегуляции кровяного давления. Указанные отличия, в частности, во многом определяют более высокий риск развития СС осложнений у больных СД с АГ [7, 13].

Поскольку наличие АГ увеличивает уже исходно повышенный риск развития СС осложнений при СД, то у этой категории больных требуется более жесткий контроль уровня АД и достижение его целевых значений. Для больных СД целевой уровень АД ниже, чем в популяции, и составляет < 130/80 мм рт. ст. Для достижения целевого АД у больных СД требуется, как правило, назначение двух и более антигипертензивных препаратов. В настоящее время завершается крупное клиническое исследование ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes — 10 251 больной), одной из целей которого является сравнение прогностического значения поддержания целевого систолического АД (САД) менее 120 мм рт. ст. у больных СД 2-го типа, по сравнению с уровнем менее 140 мм рт. ст. [8].

Выбор антигипертензивных препаратов имеет особое значение, поскольку сахарный диабет накладывает целый ряд ограничений к применению того или иного лекарственного средства. Необходимо учитывать спектр его побочных действий, возможные воздействия на углеводный и липидный обмен, а также наличие сопутствующих сосудистых осложнений у больного. Поэтому антигипертензивные препараты при лечении больных СД должны отвечать повышенным требованиям, а именно:

• обладать высокой антигипертензивной активностью при минимуме побочных эффектов;
• не нарушать углеводный и липидный обмены;
• обладать кардиопротективным и нефропротективным действием;
• не ухудшать течение других (не сосудистых) осложнений СД.

Согласно современным международным рекомендациям медикаментозная терапия у больных СД и АГ должна включать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) [1, 18]. Для достижения целевого уровня АД (менее 130/80 мм рт. ст.) у больных АГ, как правило, требуется комбинированная терапия двумя и более препаратами. При недостаточной эффективности монотерапии ИАПФ (или АРА II) к терапии следует добавить диуретик с учетом функции почек:

• при клубочковой фильтрации (КФ) более 30 мл/мин на 1,73 м2 — тиазидный;
• при КФ менее 30 мл/мин — петлевой.

Комбинированная антигипертензивная терапия больных СД, включающая ИАПФ (или АРА II) и диуретик, требует регулярного контроля функции и уровня калия в сыворотке.

ИАПФ и антагонисты рецепторов APA II. Целесообразность применения ИАПФ (каптоприл, эналаприл, периндоприл, рамиприл и др.) или АРА II (лозартан, валсартан, телмисартан и др.) при СД не вызывает сомнений. Этому есть как теоретическое, так и практическое обоснование, так как блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) не только обеспечивает контроль уровня АД, но и объясняет целый спектр негемодинамических эффектов, присущих ИАПФ и АРА II, в частности, их органопротективные свойства (рис. 2) [19].

Доказательства органопротективных свойств и снижения смертности в результате лечения различными ИАПФ и АРА II получены в целом ряде международных многоцентровых рандомизированных клинических исследований, таких как ALLHAT, ANBP2, CAPPP, EWPHE, HOPE, SCAT, STOP-2, UKPDS и многие другие (табл.) [19].

Единственным противопоказанием для применения ИАПФ у больных СД является двусторонний стеноз почечных артерий. Это осложнение нужно иметь в виду у больных СД 2-го типа с генерализованным атеросклерозом.

Антагонисты кальция не оказывают неблагоприятного воздействия на углеводный и липидный обмены и широко применяются у больных СД и АГ. Предпочтение следует отдавать АК группы верапамила и дилтиазема, которые обладают способностью уменьшать протеинурию. Можно назначать также дигидропиридиновые АГ пролонгированного действия (амлодипин, фелодипин, исрадипин и др.). Нифедипин короткого действия может оказывать неблагоприятное воздействие на сердце (синдром обкрадывания и аритмогенный эффект) и почки, усиливая протеинурию.

Препараты центрального действия. Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин) являются перспективной группой антигипертензивных средств для применения у больных СД. Это обусловлено тем, что в основе действия этих препаратов лежит снижение активности симпатической нервной системы, играющей немаловажную роль в патогенезе АГ, особенно у больных СД 2-го типа с выраженной инсулинрезистентностью, поскольку гиперинсулинемия сама по себе сопровождается симпатической активацией. С другой стороны, имеет значение благоприятный метаболический профиль агонистов имидазолиновых рецепторов, их способность положительно влиять на обмен глюкозы и липидов.

Тиазидные диуретики (Гидрохлортиазид) обладают спектром нежелательных метаболических эффектов: нарушают толерантность к углеводам, повышают инсулинрезистентность, обладают гиперлипидемическим эффектом. Нарушение толерантности к углеводам появляется через 2–3 года от начала постоянного лечения этими препаратами. При назначении этих препаратов больным СД, возможно, потребуется коррекция дозы сахароснижающих средств. Кроме того, тиазидные диуретики ухудшают фильтрационную функцию почек, снижая скорость КФ.

Тиазидоподобные диуретики (индапамид и его ретардная форма) не влияют на углеводный и липидный обмен, что делает безопасным их прием у больных СД. Индапамид в средней терапевтической дозе действует как гипотензивный препарат за счет сосудорасширяющего эффекта и не оказывает диуретического действия. Он при длительной терапии не влияет на углеводный и липидный обмен, не ухудшает функцию почек и даже способен снижать микроальбуминурию, что делает его безопасным для лечения АГ у больных СД.

Бета-адреноблокаторы (БАБ). Высокая эффективность применения данной группы у больных АГ для снижения риска СС заболеваний ограничена их неблагоприятным метаболическим действием на углеводный и липидный обмен.

Современные рекомендации по ведению больных АГ ограничивают использование БАБ в качестве препаратов первой линии у больных АГ с множественными метаболическими факторами риска, включая абдоминальное ожирение, нарушенную толерантность к глюкозе. Неблагоприятные метаболические эффекты связаны с блокадой бета2-адренорецепторов. В связи с этим больным с СД могут назначаться только БАБ, обладающие высокой кардиоселективностью. По данным K. Brixius и соавт. было показано, что наибольшей степенью кардиоселективности обладает небиволол, бисопролол, метопролол и карведилол. Если принять способность блокировать бета1-рецепторы у карведилола за 1, то для метопролола этот показатель составит 6, бисопролола — 21, небиволола — 56 [4].

Теоретические предпосылки о потенциальных преимуществах кардиоселективных БАБ у больных с метаболическим синдромом, сделанные на основании экспериментальных данных, были подтверждены клиническими исследованиями [10, 12]. В частности, в крупнейшем исследовании UKPDS (U. K. Prospective Diabetes Study Group), включавшем 1148 больных СД, было показано, что у больных СД 2-го типа, страдающих АГ, кардиоселективный БАБ атенолол существенно улучшает прогноз жизни, не уступая в этом отношении ИАПФ — каптоприлу [21].

Особое место среди БАБ занимает бисопролол (Бисогамма). Будучи амфофильным, то есть растворяющимся как в жирах, так и в воде, этот препарат имеет два пути элиминации — почечную экскрецию и печеночный метаболизм. Это обеспечивает большую безопасность применения у больных с сопутствующими поражениями печени и почек, пожилых больных, а также низкую вероятность лекарственного взаимодействия.

По антигипертензивному эффекту бисопролол не только не уступает другим БАБ, но по ряду показателей превосходит их. Так, в исследовании BISOMET было показано, что бисопролол сопоставим с метопрололом по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень САД и частоту сердечных сокращений при физической нагрузке [15].

Важно отметить, что бисопролол обладает хорошим профилем безопасности. Практически все исследователи отмечают хорошую переносимость бисопролола, в т. ч. при сочетании АГ с СД. Он практически не влияет на такие показатели, как уровень гликозилированного гемоглобина, уровень глюкозы натощак, не вызывает изменений липидного спектра крови у больных СД, и при этом не требуется коррекции доз сахароснижающих средств [16].

Возможность принимать препарат один раз в сутки способствует более высокой приверженности пациентов к лечению. При АГ бисопролол может применяться не только в виде монотерапии, но и в сочетании с другими антигипертензивными препаратами.

В связи с важностью достижения быстрого и стойкого контроля АД большинству больных АГ в сочетании с СД для достижения целевого АД требуется комбинированная терапия, и руководства, основывающиеся на подходах стратификации риска, рассматривают именно комбинированную терапию как вариант фармакологического лечения первой линии. У многих пациентов монотерапия показала свою неэффективность или более позднее достижение контроля АД, что значительно повышает частоту возникновения инфарктов, инсультов и смертельных исходов.

Учитывая два обстоятельства — высокую тканевую активность ренин-ангиотензиновой системы и высокую солечувствительность больных СД, наиболее эффективной антигипертензивной терапией является комбинация ИАПФ и тиазидоподобного диуретика. Результаты исследования ADVANCE показали, что дополнительное назначение комбинации периндоприла и индапамида больным СД 2-го типа приводят к снижению общей смертности на 14%, СС смертности — на 18%, СС осложнений — на 14%, почечных осложнений — на 21% [20].

Наличие микроальбуминурии у больных СД 1-го и 2-го типа является показанием для антигипертензивной терапии, вызывающей блокаду РААС, вне зависимости от уровня АД, т. е. назначения АРА II или ИАПФ, в том числе в сочетании с тиазидоподобными диуретиками в малых дозах [18].

Особенности фармакотерапии ИБС у больных СД

Сочетание СД и ИБС неблагоприятно с точки зрения прогноза, особенно при неконтролируемой гипергликемии. Диагностика ИБС на фоне СД нередко затруднена. Немедикаментозные профилактические мероприятия, подбор антиангинальной и антиишемической терапии при сочетании СД с ИБС имеют ряд особенностей.

Особенности развития и течения ИБС при СД:

• риск развития ИБС у больных СД повышен в 3–5 раз, течение ИБС на фоне СД зависит в большей степени от длительности, чем от тяжести СД;
• осложнения ИБС развиваются на фоне СД раньше, чем при его отсутствии, к 50-летнему возрасту у 40–50% больных СД возникает, по меньшей мере, одно из СС осложнений;
• ИБС на фоне СД во многих случаях протекает бессимптомно как безболевая ишемия миокарда, вплоть до безболевых инфарктов миокарда;
• ИБС на фоне СД нередко осложняется нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, угрожающими жизни нарушениями сердечного ритма;
• при ИБС на фоне СД быстрее развивается сердечная недостаточность, в т. ч. после перенесенного инфаркта миокарда;
• при ИБС у больных СД часто диагностируется диффузное поражение коронарных артерий, включая дистальные участки коронарного русла, что затрудняет проведение коронарного шунтирования и коронарной ангиопластики.

Фармакотерапия ИБС обязательно должна проводиться в сочетании с активными мероприятиями по устранению и коррекции факторов СС риска.

При выборе гиполипидемического препарата у больных с сочетанием ИБС и СД нужно помнить, что при СД характерна гипертриглицеридемия и снижение ХЛВП. При таком сочетании эффективными могут быть не только статины, но и фибраты. При отсутствии противопоказаний предпочтение все же следует отдавать статинам.

БАБ являются обязательным компонентом в комплексном лечении больных СД с ИБС, стабильной стенокардией напряжения, хронической сердечной недостаточности, в остром постинфарктном периоде с целью снижения риска общей и СС смертности (уровень доказательности А). Ретроспективный анализ Cooperative Cardiovascular Project, в который вошли 200 тыс. больных инфарктом миокарда, убедительно показал снижение уровня летальности при приеме БАБ вне зависимости от пола, возраста, сопутствующих заболеваний, фракции выброса и частоты сердечных сокращений [18]. Результаты крупного метаанализа также показали, что терапия БАБ, назначаемая в ранние сроки после инфаркта миокарда или в первые два года, оказалась в два раза более эффективной для профилактики повторных коронарных событий, чем лечение БАБ у лиц без недавнего инфаркта миокарда или терапия антигипертензивными препаратами других классов у любых пациентов (с недавним или без недавнего ИМ) [19].

При выборе конкретного БАБ при сочетании СД и ИБС безусловно следует отдавать предпочтение препаратам, обладающим высокой кардиоселективностью, в частности бисопрололу. Как уже отмечалось выше, бисопролол, представленный на российском фармацевтическом рынке препаратом Бисогамма, является одним из хорошо изученных и широко применяемых в клинической практике БАБ. Его благоприятное влияние на показатели сердечно-сосудистого риска в сочетании с отсутствием негативного воздействия на показатели углеводного обмена доказаны в крупных рандомизированных клинических исследованиях, таких как CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II), TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study), DECREASE-IV и др. [16, 20–22].

Особенности фармакотерапии дислипидемии у больных СД

Важность контроля за липидными показателями крови не вызывает сомнений в настоящее время как при лечении АГ, так и СД [5, 15]. Доказано, что у пациентов с СД терапия статинами уменьшает риск основных сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом. Об этом свидетельствуют результаты метаанализа 14 рандомизированных исследований, в котором было показано, что у пациентов СД терапия статинами примерно на 20% на 1 ммоль/л редукции ХЛНП снижает 5-летнюю частоту основных коронарных событий, инсульта и реваскуляризации миокарда. С учетом того факта, что стандартная доза статина обычно приводит к снижению ХЛНП на 40% (приблизительно на 1,5 ммоль/л) у большинства больных СД, терапия статином предотвратит основные сосудистые события у трети пациентов [5]. Выраженность эффекта статинов в профилактике сосудистой патологии оказалась примерно одинаковой в различных подгруппах пациентов СД и сопоставимой по силе с больными без СД. Исходя из этого можно говорить о необходимости и целесообразности снижения ХЛНП с помощью статинов у всех больных СД, независимо от наличия у них установленной сосудистой патологии и исходного липидного профиля. Исключение составляют случаи, при которых статины не могут назначаться по соображениям безопасности (например, у беременных женщин) либо при низком краткосрочном сосудистом риске (например, при СД 1-го типа у детей).

Заключение

Таким образом, больным СД для профилактики СС осложнений, которые являются главной причиной смерти, необходимо проводить стратификацию риска и с учетом этого назначать комплексную фармакотерапию, включающую лекарственные средства, доказавшие свою эффективность в отношении СС риска и не ухудшающие течение СД. Важное место среди них занимают БАБ, одним из которых является бисопролол (Бисогамма) — высокоселективный препарат, имеющий уникальные гидро–липофильные свойства, длительный период полувыведения и связанный с этим удобный однократный режим дозирования. Благоприятный профиль безопасности и отсутствие негативных метаболических воздействий позволяют использовать его в лечении больных АГ в сочетании с сахарным диабетом для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Т. Е. Морозова, доктор медицинских наук
Т. Б. Андрущишина, кандидат медицинских наук ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Нефропротекция и влияние на смертность ИАПФ и АРА II у больных АГ и СД (Stripoli G. F. et all, BMJ; 2004; 828–830)