Современные методы исследования и медикаментозная коррекция нарушений внешнесекреторной функции поджелудочной железы при хроническом панкреатите

При всех этиологических формах хронического панкреатита (ХП) со временем развивается внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы (ПЖ), обусловленная уменьшением массы функционирующей экзокринной паренхимы ПЖ в результате ее атрофии и фиброза [4, 6, 7]. С практической точки зрения эта проблема имеет два важных аспекта: своевременная диагностика признаков функциональной недостаточности и применение адекватной заместительной терапии.

В течении ХП выделяют три стадии. Первая стадия заболевания характеризуется наличием постоянных или приступообразных болей длительностью от нескольких дней до недели, которые чередуются с ремиссиями заболевания. В этой стадии отсутствуют признаки внешнесекреторной и внутрисекреторной недостаточности ПЖ и морфологические изменения органа. Продолжительность этой стадии составляет в среднем 5 лет.

Во второй стадии заболевания выраженность и продолжительность болевого синдрома, обусловленного воспалительными изменениями в ПЖ, уменьшается. Появляются признаки экзокринной и эндокринной недостаточности ПЖ. У большинства больных выявляются морфологические изменения в ПЖ (кальцификаты, изменения протоковой системы, фиброз). Средняя продолжительность данной стадии около 6 лет и более.

В третью стадию заболевания воспаление в ПЖ практически отсутствует в результате тотального фиброза ее паренхимы. Боли, как правило, прекращаются, исключая больных с развившейся наркотической зависимостью и наличием осложнений, требующих хирургического лечения. Клиническая симптоматика заболевания определяется выраженной внешнесекреторной недостаточностью ПЖ и сахарным диабетом [5].

В настоящее время возможности лабораторной диагностики экзокринной функции ПЖ расширились с внедрением в практику определения панкреатической эластазы 1 (Е1) в кале. Снижение панкреатической эластазы в кале имеет большое диагностическое значение для выявления степени панкреатической недостаточности ПЖ [1, 8, 9].

Альтернативным методом может быть дыхательный тест с использованием 13С-смешанных триглицеридов, который предназначен для in vivo диагностики внешнесекреторной функции ПЖ. Триглицериды, содержащие различные жирные кислоты, являются основными компонентами природных жиров. Действующее фармакологическое вещество — 1,3-дистеарол-2-(1-¹³С) октаноил глицерол, меченый стабильным изотопом углерода. Он метаболизируется в два этапа. На первом этапе происходит отщепление 1-13С каприловой кислоты в позициях 1, 3, происходящее, в основном, под действием липазы, синтезируемой ПЖ. На втором этапе происходит всасывание отщепленных молекул каприловой кислоты и 2-(1-13С) монооктаноил глицерола, которому может предшествовать его расщепление до каприловой кислоты. Каприловая кислота при поступлении в тонкой кишке быстро всасывается, связывается с альбумином крови и через систему портального кровотока либо лимфатическую систему и систему общего кровообращения в составе липопротеинов доставляется в печень. Основной канал метаболизма каприловой кислоты — митохондриальное бета-окисление, приводящее к образованию бикарбонат-иона, содержащего углерод-13 (13С), который пополняет бикарбонатный пул крови. Это приводит к увеличению доли 13С в углекислоте выдыхаемого воздуха. Процент выделяемого 13С зависит от активности липазы ПЖ. В связи с тем, что результаты дыхательного теста находятся в прямой зависимости от активности липазы, то динамика показателей дыхательного теста при приеме ферментов, содержащих липазу, может отражать эффективность проводимой заместительной терапии.

Цель: оценка эффективности коррекции внешнесекреторной функции ПЖ у больных с ХП на основании данных лабораторных исследований: определения уровня панкреатической эластазы в кале и результатах дыхательного теста с ¹³С-смешанными триглицеридами.

Материалы и методы. Исследования были проведены у 30 больных ХП. Диагноз был поставлен на основании клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования.

В группу наблюдения были включены 19 (63%) мужчин и 11 (37%) женщин, средний возраст 48,6 ± 2,3 года. С осложненными формами ХП (кисты ПЖ, кальцифицирующий панкреатит, псевдотуморозная форма ХП, вторичный сахарный диабет) — 18 (60%) больных.

Всем больным проводили определение в кале панкреатической эластазы 1 (Е1) иммуноферментным методом и дыхательный тест с 13С-смешанными триглицеридами. Тест проводился натощак. Процедура проведения занимала 6 часов. Во время исследования больному запрещалось курить, проявлять физическую активность и принимать пищу. Для проведения теста готовили тестовый завтрак (300 мг 1,3-дистеарол-2-(1-¹³С) октаноил глицерола, 20 г сливочного масла, 100 г белого хлеба). До и после приема тестового завтрака больной проводил сбор образцов выдыхаемого воздуха в специальные пронумерованные коллекторы. В коллектор № 1 — образцы воздуха до приема завтрака, затем с интервалом 30 минут в остальные пронумерованные коллекторы. Вывод о состоянии внешнесекреторной функции ПЖ делается на основании обработки полученных данных по суммарной доле выделенной изотопной метки к исходу шестого часа дыхательного теста. Нормальные значения CPRDF(360) 13С-смешанных триглицеридов составляют 27,3 (26,3–28,3). Если суммарная доля выделяемой метки меньше указанной величины, то это указывает на нарушение внешнесекреторной функции ПЖ.

Дыхательный тест проводили до начала терапии и через 7 и 14 дней лечения. Статистическая обработка проводилась с помощью пакета программы «Биостатистика» (версия 4.03). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05.

Результаты исследования

На основании полученных данных о состоянии экзокринной функции ПЖ по данным содержания Е1 в кале и результатам дыхательного теста больным назначалась заместительная ферментная терапия. Больным со снижением уровня Е1 в кале от 200 до 100 мкг/г назначался Креон в дозе 30 000 ЕД липазы/сутки, такие значения Е1 имели 12 больных, они составили первую группу наблюдения. При снижении в кале эластазы ниже 100 мкг/г назначался Креон в дозе 75 000 ЕД липазы/сутки, таких больных было 18 — эти больные составили вторую группу наблюдения. Клиническая характеристика выделенных групп представлена в табл. 1.

Средние показатели дыхательного теста CPRDF(360) и панкреатической эластазы в кале до начала терапии и динамика дыхательного теста на фоне лечения представлены в табл. 2.

Был проведен корреляционный анализ между значениями Е1 и CPRDF(360), который показал высокую степень идентичности между двумя переменными (рис. 1). Коэффициент корреляции по Пирсону составлял r = 0,64, при достоверности р < 0,05, что свидетельствовало о высокой степени совпадения результатов исследования внешнесекреторной функции ПЖ. Во второй группе до начала терапии значения Е1 в кале и дыхательного теста были достоверно ниже.

На 7-й день проводимой терапии показатели дыхательного теста в первой группе свидетельствовали о компенсации экзокринной функции ПЖ, значения восстановились до нормы у 10 (83%) больных. У двух больных показатели дыхательного теста свидетельствовали об отсутствии адекватной коррекции внешнесекреторной функции ПЖ, и этим больным доза Креона была увеличена до 75 000 ЕД. Во второй группе по данным дыхательного теста экзокринная дисфункция ПЖ была скорректирована у 12 (67%) больных, у 6 (33%) больных показатели дыхательного теста свидетельствовали о сохраняющемся дефиците липазы. На 14-й день терапии в первой группе больных по данным дыхательного теста у всех больных произошла компенсация внешнесекреторной дисфункции ПЖ. Во второй группе больных экзокринная недостаточность по данным дыхательного теста сохранялась у 3 (17%) больных. На рис. 2 приведены кривые дыхательного теста при успешной компенсации экзокринной недостаточности (рис. 2а) и у больного с сохраняющимся на фоне лечения дефицитом ферментов (рис. 2б).

Обсуждение результатов

Полученные результаты еще раз указывают на необходимость назначения ферментной заместительной терапии в адекватных дозах больным ХП в зависимости от стадии заболевания. На первой стадии заболевания назначение ферментных препаратов проводится курсами с целью коррекции симптомов диспепсии, так как панкреатическая функция чаще всего бывает сохранена. На второй и третьей стадии заболевания ХП выявлены более значительные морфологические изменения в ткани железы с формированием поздних осложнений, что приводит к необходимости применения постоянной заместительной терапии с использованием высоких доз ферментных препаратов. В современной медицинской практике более эффективными являются микрогранулы или микротаблетки, содержащие панкреатические ферменты, покрытые рН-чувствительной оболочкой и помещенные в желатиновые капсулы (Креон 10 000, Креон 25 000), рН-чувствительная оболочка которых разрушается только в щелочной среде двенадцатиперстной кишки. Высокую эффективность препарата подтвердило совместное международное двухлетнее исследование у детей с муковисцидозом, принимающих Креон в высоких дозах [2].

Благодаря тому, что микросферы Креона покрыты рН-чувствительной защитной оболочкой, то после прохождения ими желудка сохраняется 98,6% ферментативной активности. Микросферы равномерно смешиваются с желудочным химусом и эвакуируются в тонкую кишку, где быстро растворяются в щелочной среде, высвобождая ферменты.

Подбор доз панкреатических ферментов больным ХП проводится индивидуально. При тяжелой степени панкреатической недостаточности не менее 25 000 ЕД препарата на прием, нередко разовая доза может быть повышена до 50 000 ЕД. Соответственно суточная доза может составлять 100 000–150 000 ЕД. О необходимости применения высоких доз ферментных препаратов у больных с тяжелой степенью панкреатической недостаточности имеются указания в литературных источниках последних лет [3, 4].

Однако при клинически выраженной панкреатической недостаточности обычно не удается полностью устранить стеаторею даже с помощью высоких доз препаратов, поэтому критерием адекватно подобранной дозы пищеварительных ферментов служит увеличение массы тела, нормализация стула (менее трех раз в день), уменьшение метеоризма [3].

Современные методы диагностики экзокринной дисфункции ПЖ позволяют не только подтвердить лабораторными методами ее наличие, но и контролировать эффективность проводимой заместительной терапии.

Литература

1. Губергриц Н. Б. Возможности лабораторной диагностики заболеваний поджелудочной железы // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. № 7. С. 93–101.
2. Капранов Р. И., Каширская Н. Ю., Воронкова А. Ю. и др. Муковисцидоз (современные достижения и актуальные проблемы). М.; ООО «4ТЕ Арт»; 2008: 124.
3. Коротько Г. Ф. Секреция поджелудочной железы. Краснодар. 2005. Изд. 2-е, доп. 311 с.
4. Маев И. В., Казюлин А. Н., Кучерявый Ю. А. Хронический панкреатит. М.: Медицина; 2005. 504 с.
5. Маев И. В., Кучерявый Ю. А. Болезни поджелудочной железы. Том 2. М.: ОАО «Издательство «Медицина», Издательство «Шико»; 2008. 560 с.
6. Beget H. G., Matsuno S., Cameron J. L. (ed). Diseases of the Pancreas. Current Surgical Therapy. 2007; Springer Berlin Heidelberg New York, p. 949.
7. Clinical Pancreatology for Practising Gastroenterologists and Surgeons E.b Dominguez-Munoz J. (ed) Enrique Blackwell Publishing Ltd; USA; р. 535.
8. Elphick D. A., Kapur K. Comparing the urinary pancreolauryl and faecal elastase-1 as indicator of pancreatic insufficiency in clinical practice // Pancreatology. 2005; 5: 196–200.
9. Jensen Nanna M., Larsen S. A. Rapid, Endoscopic Exocrin Pancreatic Function Test and the Lundh Test: A Comparative Study // Pancreatology. 2008; 8 (6); 617–624.

В. Н. Дроздов, доктор медицинских наук, профессор
Л. В. Винокурова, кандидат медицинских наук
В. И. Невмержитский *, кандидат физико-математических наук
И. В. Чернышова
О. И. Березина
ЦНИИ гастроэнтерологии, * РНЦ «Курчатовский институт», Москва