Симвастатин в клинической практике: известные факты, плейотропные свойства и новые перспективы

Сердечно-сосудистые заболевания удерживают лидирующие позиции в списках причин смертности и инвалидизации населения большинства стран мира. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения во всем мире почти каждая третья смерть происходит от заболеваний сердечно-сосудистой системы, фундамент для которых создает атеросклероз. Резкому снижению развития атеросклероза способствуют разработанные во многих странах мира специальные программы его профилактики и лечения, составной частью которых является использование гиполипидемических лекарственных средств.

Развитие и прогрессирование атеросклероза и его осложнений зависят преимущественно от уровня холестерина (ХС) сыворотки крови, что обусловило целенаправленный поиск и разработку лекарственных препаратов, влияющих на содержание и метаболизм липидов. Среди разных групп медикаментозных средств, обладающих гиполипидемическим действием, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) оказались самыми эффективными препаратами, стабильно снижающими уровень ХС крови. В то же время получено множество данных о том, что действие статинов представляет собой нечто большее, чем только снижение уровня липидов в крови. Было показано, что лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы сопровождается улучшением клинического течения ишемической болезни сердца (ИБС), уменьшением повторных инфарктов миокарда (ИМ), фатальных и нефатальных, снижением общей и коронарной смертности (Cholesterol Treatment Trialists Collaborators, 2005).

Значимое снижение частоты ИМ при лечении статинами доказано в целом ряде крупнейших рандомизированных клинических исследований: CARE (Cholesterol and Recurrent Events trial), 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), PLAC-I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries), REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study) и других. На этом основании препараты группы статинов вошли в схемы первичной и вторичной профилактики ИБС. Одним из наиболее безопасных и изученных статинов является симвастатин (Зокор). Фактически именно исследования с симвастатином (HPS — Heart Protection Study, 4S) одними из первых доказали не только их гиполипидемический эффект, но и влияние на конечные точки. Так, например, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) изучено влияние длительной терапии симвастатином на риск коронарных событий у 4444 пациентов с ИБС (перенесенным инфарктом миокарда и/или стенокардией) и умеренной гиперхолестеринемией (общий ХС 5,5–8 ммоль/л) [1]. Исследование 4S явилось наиболее показательным в отношении лечения и вторичной профилактики у пациентов с ИБС при назначении статинов. Кроме того, было продемонстрировано, что снижение общего ХС и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) способно улучшить прогноз у больных сахарным диабетом, страдающих ИБС, причем более значимо, чем у пациентов без диабета.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании SCAT (Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial) изучались эффекты долговременной гиполипидемической терапии симвастатином (10–40 мг/сутки, средняя доза 28,5 ± 13 мг/сутки) на коронарный атеросклероз. По данным ангиографии у 460 больных ИБС с выявленными, по крайней мере, тремя визуально подтвержденными атеросклеротическими повреждениями коронарных артерий, общий ХС — 4,1–6,2 ммоль/л, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) — менее 2,2 ммоль/л, фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) — больше 35%. Наблюдалось достоверное снижение уровня ХС ЛПНП на 30,5%. Повторная коронароангиография через 4 года показала замедление ангиографически подтвержденного коронарного атеросклеротического сужения в группе симвастатина по влиянию на средний диаметр, минимальный диаметр и максимальный процент диаметра стенозов независимо от основных факторов риска ИБС. Несмотря на то, что достоверного снижения смертности и частоты ИМ в группе симвастатина в ходе данного исследования выявлено не было, тем не менее, отмечено уменьшение потребности в аортокоронарном шунтировании [2].

В настоящее время ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы продолжают интенсивно изучаться. Возрастающий интерес к статинам объясняется недостаточной изученностью их дополнительных свойств — так называемых плейотропных эффектов.

Основные плейотропные эффекты статинов

1. Влияние на окисленные липопротеиды.
2. Улучшение эндотелиальной функции.
3. Снижение клеточной адгезии.
4. Противовоспалительное действие.
5. Ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток.
6. Стабилизация атеросклеротической бляшки.
7. Снижение агрегации тромбоцитов.
8. Улучшение состояния фибринолитической системы.
9. Влияние на другие органы и системы (предотвращение остеопороза, переломов костей; снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней, противоопухолевое действие, профилактика болезни Альцгеймера и сосудистой деменции).

Согласно последним данным, статины благотворно влияют на миграцию и функциональное состояние макрофагов, а также на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, улучшая тем самым ее биохимические и гистохимические характеристики. В частности, инактивируя макрофаги, статины уменьшают продукцию в них металлопротеаз и провоспалительных цитокинов, разрыхляющих «покрышку» атеросклеротической бляшки, дестабилизируя ее. В результате снижается риск разрыва бляшки и внутрисосудистого тромбообразования. Угнетение миграции и пролиферации гладкомышечных клеток приводит к уменьшению потенциального объема атеромы. Механизм антикоагулянтного действия статинов довольно сложен. Эти препараты снижают уровень фибриногена плазмы, нормализуют липидный состав мембран клеток крови, ингибируют АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов, угнетают продукцию тромбоксана и уменьшают концентрацию тканевого активатора плазминогена-1 [3].

С учетом того, что к настоящему времени было опубликовано огромное число оригинальных статей и обзоров литературы по гиполипидемическим свойствам симвастатина (Зокор), а также по его влиянию на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, в данной статье мы бы хотели акцентировать внимание читателей на новых данных по плейотропным эффектам симвастатина, а также исследованиях, которые в будущем могут расширить показания к его применению.

Плейотропные свойства симвастатина

Влияние на окисленные липопротеиды. Окисленные липопротеиды, по-видимому, играют ключевую роль в захвате ХС липопротеидов макрофагами и в других процессах, в том числе в цитотоксическом действии на эндотелиальные клетки. Статины снижают чувствительность липопротеидов к окислению как in vitro, так и in vivo. В исследованиях показано, что терапия симвастатином существенно снижает маркеры оксидативного стресса у пациентов с гиперхолестеринемией и сахарным диабетом [4].

Улучшение эндотелиальной функции. Дисфункция эндотелия является доклиническим признаком раннего атеросклероза. При эндотелиальной дисфункции наблюдается диффузия липидов и клеток воспаления (в частности, моноцитов, T-лимфоцитов) в эндотелий и субэндотелиальные участки сосудов [5]. Секреция цитокинов и факторов роста стимулирует миграцию в интиму, пролиферацию гладкомышечных клеток и накопление матриксного коллагена, моноцитов и других белых клеток крови, формируя атерому. Последующее прогрессирование атеромы, даже неокклюзирующей, может приводить к нарушению ее целостности, что ведет к тромбозу, развитию острого коронарного синдрома и ИМ [6]. Поэтому неинвазивное определение дисфункции эндотелия важно для диагностики и мониторирования ранних атеросклеротических изменений эндотелия сосудов. Статины оказывают корригирующее влияние на эндотелиальную дисфункцию опосредованно через нормализацию липидного спектра крови и путем прямого воздействия на эндотелий (вне зависимости от изменения липидного спектра крови) [7]. Wilson S. H. и соавт. экспериментально установили, что симвастатин благоприятно влияет на функцию эндотелия без гиполипидемического действия. Это проявляется в виде сохраненного ответа в увеличении перфузии миокарда и слаженности реакции микроциркуляторного русла при повышении потребности миокарда в кислороде [8]. В исследовании O’Driscoll G. и соавт. показано, что лечение симвастатином приводит к улучшению эндотелиальной дисфункции уже через 30 дней [9].

Снижение клеточной адгезии. Взаимодействие между лейкоцитами крови и эндотелием сосудов является важной составляющей патогенеза атеросклероза. Экспериментально установлено увеличение адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам при введении в кровь окисленных ЛПНП, что, вероятно, является результатом экспрессии молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, P-селектина) на поверхности эндотелиоцитов. На фоне терапии симвастатином клеточная адгезия достоверно уменьшалась [10].

Противовоспалительное действие. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о существенной зависимости между маркером воспаления С-реактивным белком (СРБ) и риском сердечно-сосудистых осложнений у больных с документированной ИБС. Так, P. M. Ridker и соавт. доказали, что повышенный уровень СРБ в 4 раза увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых событий, а сочетание повышенных СРБ и ЛПНП — в 6 раз. Выявленная взаимосвязь объясняется тем, что при повышенном уровне СРБ происходит значительное ускорение прохождения моноцитов в и под эндотелий сосудов, а следовательно, возникает самопотенцирующий патологический круг воспаления в сосудистой стенке. В исследованиях по изучению влияния симвастатина на показатели СРБ в плазме крови выявлен дозозависимый эффект. Так, в дозе 20 мг/сутки наблюдалось умеренное, но достоверное снижение уровня СРБ на 16%, тогда как в дозе 40 мг/сутки отмечено снижение уровня СРБ на 32% у пациентов с гиперлипидемией. У пациентов с острым коронарным синдромом с исходно нормальными значениями ХС ЛПНП при сравнении противовоспалительных эффектов двух дозировок симвастатина 10 и 40 мг/сутки оказалось, что только максимальная доза изучаемого препарата приводила к существенному снижению СРБ [5].

Ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток. Показано, что для пролиферации гладкомышечных клеток необходимы изопреновые производные, образующиеся в процессе обмена мевалоновой кислоты [8]. Экспериментальные работы выявили ингибирующее действие симвастатина на пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию. Экспериментально установлено, что у крыс симвастатин индуцирует апоптоз кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток; снижает синтез интерлейкина-6 in vitro в культуре гладкомышечных клеток сосудов человека [11]. Соответственно, длительное лечение симвастатином улучшает дилятирующую функцию гладкомышечных клеток сосудов при гиперлипидемии и приводит к снижению жесткости сосудистой стенки у пациентов с артериальной гипертензией и гиперлипидемией.

Стабилизация атеросклеротической бляшки. Разрыв атеросклеротической бляшки обычно наблюдается в участках, где макрофаги накапливаются и секретируют металлопротеиназы, которые ослабляют тонкую фиброзную «покрышку». Экспериментально установлено, что симвастатин снижает секрецию in vitro металлопротеиназы-9 макрофагами человека и мышей благодаря своему блокирующему действию на метаболизм мевалоновой кислоты [12]. Недавно проведенные исследования in vivo продемонстрировали, что у пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией симвастатин ингибирует экспрессию металлопротеиназы-9 [13]. Таким образом, способность симвастатина подавлять активность макрофагов предполагает стабилизирующее воздействие на атеросклеротическую бляшку независимо от липидснижающего эффекта.

Длительное лечение симвастатином пациентов с гиперхолестеринемией приводило к существенному уменьшению площади атеросклеротического поражения и толщины комплекса интима-медиа с увеличением просвета сосуда, по данным магнитно-резонансной томографии [14].

Влияние на агрегацию тромбоцитов. Гиперхолестеринемия сопровождается повышением агрегации тромбоцитов, которое зависит от влияния таких факторов, как перекисное окисление липидов, повышенная продукция тромбоксана, повреждение мембраны тромбоцитов и выход кальция в цитоплазму. Лечение симвастатином пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией приводило к уменьшению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, продукции тромбоксана B2 и уровня кальция в цитоплазме тромбоцитов [15].

Помимо угнетения агрегации тромбоцитов, статины могут уменьшать выработку тканевого тромбопластина в атеросклеротической бляшке, снижать вязкость и повышать фибринолитическую активность крови. Отмечено, что терапия симвастатином приводит к снижению продукции тканевого тромбопластина в культуре макрофагов человека [16].

Влияние на механизмы фибринолиза. Тканевой активатор плазминогена и ингибитор активатора плазминогена-1 являются предикторами последующих сердечно-сосудистых событий. Симвастатин уменьшает экспрессию ингибитора активатора плазминогена-1 и увеличивает уровни тканевого активатора плазминогена на участках сосудистых повреждений, что снижает образование фибрина и предупреждает развитие тромба [17]. Кроме того, терапия симвастатином приводила к снижению фактора Виллебранда [18]. Фибриноген является независимым и мощным предиктором сосудистых событий. В ряде исследований не отмечено существенных изменений фибриногена при лечении симвастатином. В других клинических исследованиях продемонстрировано, что симвастатин (10–20 мг/сутки) существенно снижал концентрацию фибриногена у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, что имеет важное значение в предупреждении развития тромботических осложнений. Отмечено, что у пациентов с ИБС даже в результате кратковременной терапии симвастатином (20 мг) в течение четырех недель существенно уменьшалась концентрация фибриногена и улучшалось клиническое течение стенокардии [19]. Таким образом, дополнительное назначение статинов к уже проводимому лечению улучшало выживаемость пациентов с высоким риском сосудистой смерти. Особенностью исследования явилось выявление благоприятных эффектов симвастатина не только у пациентов с ИБС (контингент предыдущих исследований), но и с другими сосудистыми заболеваниями, а также у больных сахарным диабетом. Большая выборка участников исследования позволила убедительно продемонстрировать полезность применения симвастатина у пожилых людей и женщин. Кроме того, преимущества симвастатина проявлялись независимо от сопутствующей терапии (Аспирин, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента).

Противоопухолевый потенциал симвастатина

Интересные данные получили корейские ученые на двух экспериментальных моделях мышей: первая — с колит-ассоциированным раком толстой кишки и вторая — ксенотрансплантатная модель рака толстой кишки. Влияние симвастатина на изолированные опухолевые клетки приводило к дозозависимой гибели клеток, возрастающей с нарастанием времени экспозиции препарата. Симвастатин способствовал повышению активности фермента каспазы-3 и подавлял экспрессию опухолевых маркеров Bcl-2, Bcl-xL, cIAP-1 и cFLIP. При анализе влияния препарата на рост опухоли у мышей было выявлено достоверное замедление роста опухолей у мышей с колит-ассоциированным раком толстой кишки. У мышей ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки, получавших симвастатин, размеры опухолей были достоверно меньше, зоны опухолевого некроза больше, также как и выраженность признаков апоптоза. Таким образом, авторы полагают, что симвастатин убедительно продемонстрировал свой противоопухолевый потенциал в качестве как профилактического, так и лечебного средства [20].

А уже в 2009-м году в журнале Cancer chemotherapy and pharmacology Lee G. et al. опубликовали данные II фазы многоцентрового исследования, в котором симвастатин (40 мг/сутки каждый день) был включен в схемы противоопухолевой терапии наряду с иринотеканом, фторурацилом и кальция фолинатом (Лейковорин) у больных с раком толстой кишки с метастазами.

Симвастатин и смертность от сепсиса

На 29 Международном конгрессе по внутренней медицине были обнародованы данные небольшого парагвайского двойного слепого исследования, в которое были включены 65 пациентов с тяжелым сепсисом (54% — мужчины, средний возраст — 53,5 лет), 70% из которых были госпитализированы в состоянии септического шока [29th International Congress of Internal Medicine. Buenos Aires Sheraton Hotel & Convention Centre Buenos Aires, Argentina September 16–20, 2008]. Пациенты были разделены на две группы, сопоставимые по тяжести состояния и сопутствующим заболеваниям, в которых дополнительно к проводимой терапии назначался симвастатин в дозе 80 мг/сутки или плацебо. Смертность в группе симвастатина составила 50%, что было достоверно ниже, чем в группе плацебо (80%; RR 0,54; p = 0,04). Авторы относят подобные различия в исходах на счет противовоспалительных и антитромботических свойств симвастатина.

Вот так статины на примере одного из наиболее хорошо изученных и безопасных представителей данного класса — симвастатина (Зокор) завоевывают новые «терапевтические ниши» своего использования в клинической практике, что, по-видимому, в ближайшем будущем изменит наше отношение к ним как к сугубо кардиологическим препаратам, чему мы, в первую очередь, будем обязаны плейотропным эффектам статинов.

Д. А. Напалков, кандидат медицинских наук А. В. Жиленко ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Литература

1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994; 344 (8934): 1383–1389.
2. Burton J. R., Teo K. K., Buller C. E. et al. Effects of long term cholesterol lowering on coronary atherosclerosis in patient risk factor subgroups: the Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT) // Can J Cardiol. 2003; 19: 487–491.
3. Libby P., Aikawa M. Mechanism of plaque stabilization with statins // Am J Card. 2003; 20: 4A–8B.
4. Marcetou M. E., Zacharis E. A., Nokitovich D. et al. Early effects of simvastatin versus atorvastatin on oxidative stress and proinflammatory cytokines in hyperlipidemic subjects // Angiology. 2006; 57: 211–218.
5. Сусеков А. В. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя // Consilium medicum. 2005; № 11, с. 896–903.
6. Грацианский Н. А. Аторвастатин: результаты испытаний при невысоком исходном холестерине липопротеидов низкой плотности // Consilium_medicum. 2005; № 11, c. 903–912.
7. Simons L. A, Sullivan D., Simons J. et al. Effects of atorvastatin, monotherapy and simvastatin plus cholestyramine on arterial endothelial function in patients with severe primary hypercholesterolaemia // Atherosclerosis. 1998; 137: 197–203.
8. Аронов Д. М. Симвастатин. Новые данные и перспективы. М.: Триада Х, 2002, 80 с.
9. O’Droscoll G., Green D., Tylor R. Simvastatin an HMG-CoA reductase inhibitors, improves endothelial function within 1 month // Circulation. 1997; 95: 1126–1131.
10. Sardo M. A., Castaldo M., Cinquegrani M. et al. Effects of simvastatin treatment on sI_CAM_1 and sE_selectin levels in hypercholesterolemic subjects // Atherosclerosis. 2001; 155: 143–147.
11. Шевченко О. П., Шевченко А. О. Статины — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. М.: Реафарм, 2003, 112 с.
12. Eberlein M., Heusinger-Ribeiro J., Goppelt-Struebe M. Rho-dependent inhibition of the induction of connective tissue growth factor (CTGF) by HMG CoA reductase inhibitors (statins) // Br. J. Pharmacol. 2001. Vol. 133. P. 1172–1180.
13. Briel M., Schwartz G. G., Thompson P. L. et al. Effects of early treatment with statins on short-term clinical outcomes in acute coronary syndromes: a meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. 2006;
    295: 2046–2056.
14. Grines C. L. The role of statins in reversing atherosclerosis: what the latest regression studies show // J Interv Cardiol. 2006; 19: 3–9.
15. Nomura S., Shouzu A., Omoto S. et al. Losartan and simvastatin inhibit platelet activation in hypertensive patients // J Thromb Thrombolysis. 2004; 18: 177–185.
16. Kunieda Y., Nakagawa K., Nishimura H. et al. HMG CoA reductase inhibitor suppresses the expression of tissue factor and plasminogen activator inhibitor-1 induced by angiotensin II in cultured rat aortic endothelial cells // Thromb Res. 2003; 110: 227–234.
17. Krysiak R., Okopie B., Herman Z. Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on coagulation and fibrinolysis processes // Drugs. 2003; 63: 1821–1854.
18. Bickel C., Rupprecht H. J., Blankenberg S. et al. Relation of markers of inflammation (C-reactive protein, fibrinogen, von Willebrand factor, and leukocyte count) and statin therapy to long-term mortality in patients with angiographically proven coronary artery disease // Am J Cardiol. 2002; 89: 901–908.
19. Broncel M., Marczyk I., Chojnowska-Jezierska J. et al. The comparison of simvastatin and atorvastatin effects on hemostatic parameters in patients with hyperlipidemia type II // Pol Merkuriusz Lek. 2005; 18: 380–384.
20. Cho S. J., Kim J. S., Kim J. M. et al. Simvastatin induces apoptosis in human colon cancer cells and in tumor xenografts and attenuates colitis-associated colon cancer in mice // Int J Cancer. 2008; 123 (4): 951–957.