Микробиоценоз желудочно-кишечного тракта: современное состояние проблемы

Определите значение слов,
и вы избавите свет от половины его заблуждений.
Декарт

Афоризм, вынесенный в эпиграф данной статьи, как нельзя лучше отражает состояние проблемы по дисбиозам, поскольку до сих пор остается множество вопросов. Врачи нередко используют в качестве синонимов термины «дисбактериоз», «дисбиоз», «микроэкология кишечника», «микробиоценоз кишечника», которые, в строго научном плане, не эквивалентны. Принципиальный вопрос даже не в используемых терминах, а в понимании сути проблемы и ее общебиологического значения. Его решение позволит более обоснованно и нацеленно проводить терапию, направленную на коррекцию микробиоценоза.

Общие представления о нормальном микробиоценозе ЖКТ

ЖКТ представляет собой одну из наиболее сложных микроэкологических сред организма человека, в которой на суммарной площади слизистой оболочки, составляющей около 400 м², имеется исключительно высокая и разнообразная (свыше 500 видов) плотность микробной обсемененности, в которой очень тонко сбалансировано взаимодействие между защитными системами макроорганизма и микробными ассоциациями [12]. Как полагают, бактерии составляют от 35 до 50% объема содержимого ободочной кишки человека, а их совокупная биомасса в ЖКТ приближается к 1,5 кг [13].

Однако бактерии неравномерно распределены в ЖКТ. Если в желудке плотность микробной колонизации невелика и составляет всего около 103–104 КОЕ/мл, а в подвздошной кишке — 107–108 КОЕ/мл, то уже в области илеоцекального клапана в ободочной кишке градиент плотности бактерий достигает 1011–1012 КОЕ/мл [15]. Несмотря на столь обширное разнообразие видов бактерий, обитающих в ЖКТ, большинство могут идентифицироваться только молекулярно-генетически [13].

Среди бактерий-комменсалов, культивированных из ЖКТ, более 99,9% являются облигатными анаэробами, из которых доминирующими представителями являются: Bacteroides, Bifidobacterium, Eubacterium, Lactobacillus, Clostridium, Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Escherichia и Veillonella [16]. Состав обнаруживаемых бактерий в различных отделах ЖКТ весьма вариабелен. В зависимости от частоты и постоянства обнаружения бактерий, вся микрофлора подразделяется на три группы (табл. 1).

Индивидуальность и стабильность микробиоценоза ЖКТ в физиологических условиях у человека является одной из характерных черт. Механизмы поддержания стабильности качественных и количественных параметров индигенной микрофлоры, несмотря на перманентное поступление экзогенных микроорганизмов с водой и пищей, пока до конца не выяснены. Среди ведущих факторов, обеспечивающих такую стабильность, традиционно рассматривают естественные природные защитные системы, которые обеспечивают в том числе и неспецифическую противоинфекционную резистентность (табл. 2).

Хотя структурно-функциональное значение этих систем в обеспечении стабильности микробиоценоза изучено не в равной степени, имеющиеся клинические наблюдения наглядно свидетельствуют о том, что нарушения их функ­циональной активности закономерно сопровождаются изменением состава флоры. Особенно велико влияние нормальной кислотности желудочного сока, обеспечивающего минимальное поступление экзогенных микроорганизмов в тонкую кишку [17].

Кроме этого, развитие концепции микробного сообщества (микробиоты) подразумевает наличие между микроорганизмами регуляторных влияний, позволяющих им координированно участвовать в процессах, происходящих в определенных биотопах (в частности, в ЖКТ). Одним из ключевых механизмов межклеточного взаимодействия между бактериями является механизм quorum sensing («чувство кворума»), впервые описанный в 1999 г. [18], но фактически совершенно не изученный в индигенной микрофлоре ЖКТ.

Клинические аспекты нарушений микробиоценоза ЖКТ

Современные исследования свидетельствуют, что облигатная микрофлора ЖКТ непосредственно участвует во многих жизненно важных процессах макроорганизма внутри самого пищеварительного тракта, а также оказывает многочисленные и разнообразные системные регулирующие функции, в силу чего индигенную микрофлору (нормальный микробиоценоз) кишечника нередко рассматривают в качестве составной части макроорганизма или как экстракорпоральный орган (табл. 3).

Нарушение микробиоценоза ЖКТ, характеризующееся снижением качественных и количественных показателей облигатной и факультативной микрофлоры, способно оказывать и негативное влияние на здоровье человека. Помимо «выпадения» физиологических функций, связанных со снижением плотности присутствия индигенной микрофлоры, развитие дисбиоза может быть сопряжено: а) с транслокацией бактерий и развитием эндогенных инфекционных процессов (вплоть до гнойно-септических состояний); б) со снижением резистентности организма; в) с развитием аллергических и иммунопатологических состояний; г) формированием патогенных клонов бактерий, обусловленным обилием в просвете кишечника плазмидных и хромосомных генов.

Принципы коррекции дисбиотических нарушений ЖКТ

Проблема изучения микробиоценоза ЖКТ сводится к попыткам его коррекции с помощью микробиологических препаратов. Эти попытки предпринимались и на заре изучения данной проблемы (Л. Г. Перетц), и с нарастающей интенсивностью продолжаются сейчас. На сегодняшний день накоплен обширный опыт применения пробиотиков. Обычно их используют в качестве профилактических препаратов и с целью коррекции дисбиотических нарушений. Однако имеется немало статей, в которых описывают и их терапевтический эффект при ряде патологических состояний [19–24].

Поскольку развитие дисбиоза характеризуется не банальным дефицитом представителей облигатной и/или факультативной микрофлоры, а является индикатором, свидетельствующим о нарушении микроэкосистемы, простого назначения пробиотиков с целью коррекции микробиоценоза бывает явно недостаточно. Главной целью врача должно стать не «засевание» слизистой кишечника пациентов нормальной микрофлорой, а восстановление микробиоценоза ЖКТ и плотности колонизации индигенной микрофлоры. Достижение данной цели возможно:

• благодаря диетотерапии;
• устранению действия экзо- и эндогенных факторов, вызвавших и поддерживающих нарушение микробиоценоза (хронические воспалительные процессы различной локализации, образ жизни и характер питания, онкологические заболевания и т. д.);
• ограничению колонизации слизистой ЖКТ условно-патогенной микрофлорой (селективная деконтаминация);
• абсорбции и удалению токсических веществ из просвета ЖКТ;
• восстановлению функциональной активности органов ЖКТ (кислотность желудочного сока, моторно-эвакуаторная активность кишечника; оптимизация функции гепатобилиарной системы и т. д.);
• назначению биопрепаратов (про-, пре- и синбиотиков), создающих и поддерживающих оптимальные условия, способствующие восстановлению микробиоценоза и оказывающих заместительные функции.

Пребиотики представляют собой химические компоненты (микробного и немикробного происхождения), способные избирательно стимулировать рост и/или метаболическую активность одной или нескольких групп бактерий, входящих в состав нормальной индигенной микрофлоры. Комбинированные препараты, в состав которых входят бактерийные препараты и стимуляторы роста, обозначают как синбиотики.

Согласно современным представлениям [10], штаммы, используемые в качестве пробиотиков, должны отвечать следующим критериям: а) быть безопасносными для человека; б) быть резистентными к действию кислого содержимого желудка, желчи и ферментам поджелудочной железы; в) обладать выраженными адгезивными свойствами в отношении эпителиальных клеток слизистой оболочки ЖКТ; г) проявлять антимикробную активность; д) ингибировать адгезию патогенных бактерий; е) быть резистентными к действию антибиотиков; ж) сохранять стабильность при хранении препарата.

Наиболее часто в качестве пробиотиков используют различные виды лакто- и бифидобактерий (табл. 4).

Предпочтение, отдаваемое препаратам, содержащим молочнокислые бактерии Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp., обусловлено тем, что они резистентны к действию желудочного сока, желчи и ферментам поджелудочной железы, легко адгезируются и колонизируют слизистую оболочку кишечника.

В целях повышения клинической эффективности пробиотиков в настоящее время предпочтение отдается разработке и использованию комплексных препаратов, в состав которых входит несколько штаммов бифидо- и лактобактерий, витаминные комплексы, пектины, что, как полагают, способствует повышению их адгезивности и колонизации слизистой оболочки кишечника. Капсульные формы также имеют определенные преимущества как в стабильности препарата, так и в сохранении активности штамма при прохождении через кислотный барьер желудка.

К таким препаратам относятся Линекс, Бификол, Ацилакт, Аципол, Бифистим и др. Длительность курса лечения пробиотиками обычно составляет от 2 нед до 1–2 мес. Прием пробиотиков целесообразно сочетать с употреблением щелочных растворов (столовые минеральные воды).

Клиническая эффективность пробиотиков связана с колонизацией слизистой оболочки кишечника и заместительным восстановлением функций нормальной индигенной микрофлоры кишечника (табл. 3), что обеспечивает создание микроэкологической среды, способствующей восстановлению индигенной микрофлоры. Хотя штаммы бактерий, используемые в производстве пробиотиков, отобраны из состава микрофлоры ЖКТ человека, они все же не обладают длительной колонизационной резистентностью и элиминируются из кишечника в течение 3–7 нед.

В последние годы широкое распространение в качестве пробиотиков получил препарат Энтерол, в состав которого входят дрожжи Saccharomyces boulardii. Данные дрожжи не входят в состав нормальной индигенной микрофлоры ЖКТ, однако обладают выраженными антагонистическими свойствами в отношении широкого спектра патогенных и условно-патогенных бактерий, сохраняют жизнеспособность при транзите по ЖКТ, абсолютно резистентны к действию любых антибактериальных препаратов (чувствительны только к противогрибковым препаратам). Спектр их ферментативной активности, по данным современных исследований, обеспечивает им участие в процессах пищеварения и обмена веществ. Saccharomyces boulardii относят к самоэлиминирующимся штаммам, поскольку их элиминация происходит в течение 3–4 дней после прекращения приема препарата. Обычный курс лечения Энтеролом составляет 7–10 дней.

Все большее внимание при восстановлении микробиоценоза кишечника уделяется относительно новому классу препаратов — пребиотикам, важнейшим требованием к которым является селективность действия только на индигенную микрофлору без усиления роста и размножения токсинпродуцирующих клостридий, токсигенных штаммов кишечной палочки и протеолитических бактероидов. Использование этих препаратов возможно только в случае доминирования в составе индигенной микрофлоры кишечника бифидо- и лактобактерий.

Наиболее часто используемыми пребиотиками являются Хилак форте и различные препараты пищевых волокон (кукурузные хлопья, крупы, хлеб).

Хилак форте содержит субстраты продуктов обмена индигенной микрофлоры кишечника, способствующих регенерации эпителиальных клеток слизистой оболочки кишечника и быстрому восстановлению нормофлоры. Препарат обычно назначают по 40–60 капель 3 раза в день в небольшом количестве жидкости (за исключением молока). Дозы и длительность приема препарата определяются индивидуально.

Клиническая эффективность комбинированных препаратов пробиотиков и пребиотиков (синбиотиков) пока остается малоизученной ввиду недостаточно накопленного опыта.

Вопросы безопасности использования пробиотиков

Длительный опыт клинического применения пробиотиков способствовал распространению и укреплению мнения их безопасности. Однако публикуемые в медицинской печати (особенно в последние годы) данные клинических наблюдений свидетельствуют о необходимости более глубокого анализа вопросов безопасности применения пробиотиков [32].

В настоящее время полагают, что оральный прием живых бактерий теоретически может быть ответственен за четыре типа побочных эффектов: а) развитие инфекционных процессов, обусловленных штаммами, входящими в состав пробиотиков; б) развитие метаболических расстройств; в) чрезмерная иммуностимуляция лимфатического аппарата кишечника; г) формирование новых клонов бактериальных штаммов за счет передачи генов, ответственных за экспрессию факторов патогенности.

Наибольшую настороженность вызывает возможность развития инфекционных процессов. Поскольку пробиотические штаммы бактерий отобраны из числа представителей индигенной микрофлоры, риск развития инфекционных процессов оценивается как очень низкий, но возможный. Данный тезис подкреплен целым рядом клинических наблюдений и обзорных статей, в которых описываются случаи развития бессимптомной бактериемии, тяжелого сепсиса, эндокардита, пневмонии и абсцессов, вызванных лакто-, бифидо- или другими бактериями [33, 34]. Поступление бактерий в кровоток возможен вследствие их транслокации через слизистую оболочку кишечника. Чаще всего факторами риска, связанными с бактериемией Lactobacillus, являются патологические процессы ЖКТ, обусловливающие снижение защитных барьерных функций, повышающих проницаемость слизистых оболочек кишечника (опухоли ЖКТ, травмы, операции) и иммуносупрессивные состояния.

Многие авторы отмечают, что бактериемию Lactobacillus очень трудно диагностировать, поскольку данный тип бактерий тяжело культивировать и идентифицировать, а в тех случаях, когда получают рост, это нередко расценивается как контаминация. Наиболее часто инфекционные процессы были обусловлены Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus fermentum и Lactobacillus casei.

Enterococcus faecium и E. faecalis тоже могут обусловить развитие инфекционных процессов. Кроме этого, уже имеются указания на появление ванкомицин-устойчивых штаммов энтерококков.

Определенное беспокойство вызывает и широкое применение препаратов, содержащих дрожжи — Saccharomyces boulardii, что связано с диагностируемой фунгемией [35]. Большинство исследователей отмечают, что развитие фунгемии обусловлено воздействием Saccharomyces boulardii на сосудистые катетеры.

Итак, дисбиотические нарушения ЖКТ — актуальная проблема практического здравоохранения, требующая глубокого теоретического, экспериментального и клинического исследования. Несмотря на то, что применение пробиотиков и является важной составной частью коррекции микробиоценоза, оно не должно являться самоцелью.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

В. А. Малов, доктор медицинских наук, профессор
Н. М. Гюлазян, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва