Лечение печеночной энцефалопатии у онкогематологических больных

Благодаря современной полихимиотерапии (ПХТ), возможность излечения от гемобластозов (ГБ) сегодня считается доказанной. В настоящее время при лимфогранулематозе частота достижения полных ремиссий превышает 90%, а при остром лейкозе составляет




РЕКЛАМА

Благодаря современной полихимиотерапии (ПХТ), возможность излечения от гемобластозов (ГБ) сегодня считается доказанной. В настоящее время при лимфогранулематозе частота достижения полных ремиссий превышает 90%, а при остром лейкозе составляет 60—70% [2, 8]. Однако негативной стороной полихимиотерапии является то, что большинство цитостатиков обладает низкой селективностью действия, чем и обусловлено возникновение побочных эффектов [1, 2, 5, 23, 27]. Побочное действие противоопухолевых препаратов представляет собой серьезное ограничение, когда речь идет о достижении максимального лечебного действия у большинства цитостатиков. В полной мере это утверждение относится и к гепатотоксичности, которая приводит к печеночной недостаточности (ПН). Клинические наблюдения показывают, что гепатоэнцефалопатия — весьма распространенное осложнение течения ПН, а при ее выраженных формах — просто неизбежное. Ухудшение состояния онкогематологического больного с печеночной недостаточностью может объясняется рядом причин.

Известно, что основным органом, метаболизирующим большинство цитостатиков, является печень [24, 30]. Поэтому, когда сам опухолевый процесс негативно влияет на ее функциональное состояние, введение противоопухолевых препаратов может оказать кумулятивное токсическое действие [17, 27, 28, 35]. Поскольку выведение вредных для печени веществ в этих условиях представляется достаточно проблематичным, остается необходимость стимуляции печеночного метаболизма. Показано, что развитие опухолевого процесса в организме сопровождается нарушением всех видов метаболизма [9]. Одной из основных причин структурно-функциональных нарушений гепатоцитов при гемобластозах является синдром эндотоксикоза, развивающийся в результате опухолевой интоксикации, присоединяющихся бактериальных и вирусных инфекций, а также массивного лизиса опухолевой ткани в ответ на введение противоопухолевых препаратов [3, 10, 18, 21, 25, 27]. Следует отметить, что цитостатики могут во много раз усиливать чувствительность к эндотоксину [5].

Важное место в развитии поражения клеточных мембран принадлежит активации процессов свободного перекисного окисления липидов (СПОЛ), снижению антиоксидантной защиты и повышению активности лизосомальных ферментов [4, 9, 10].

При печеночной недостаточности все функции печени в той или иной степени оказываются угнетенными, но, как показывают клинические наблюдения, самое серьезное — это нарушение ее детоксикационной способности [3, 9, 22]. Это имеет большое значение для переносимости ПХТ [15]. Центральным участком собственной системы детоксикации является цитохром Р450, с помощью которого осуществляется окисление большого числа лекарственных соединений, в том числе и цитостатиков [30, 37]. Система цитохрома Р450 представлена семейством гемопротеинов, которые расположены в эндоплазматической сети гепатоцитов. В настоящее время идентифицированы как минимум 55 изоферментов системы Р450, каждый из которых кодируется отдельным геном. Превращение лекарств в печени у человека обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: Р450 I, II, III. Каждый цитохром способен метаболизировать несколько лекарств.

Значительная роль в развитии патологических изменений печени принадлежит также вирусной инфекции, высокий риск развития которой обусловлен частыми переливаниями компонентов крови [25]. Наличие вирусной инфекции может существенно затруднять проведение ПХТ и приводит к развитию тяжелых осложнений, вплоть до летального исхода [11, 25, 27]. Частота встречаемости вирусных гепатитов В и С до начала лечения гемобластоза составляет 5,9%, в период ремиссии, после проведения ПХТ — 18,5%, а в отдаленном периоде лечения — 72%, причем в 38% случаев для последней группы пациентов — в фазе репликации вируса [7].

Своевременное распознавание и устранение провоцирующих факторов печеночно-клеточной недостаточности уменьшают риск развития печеночной энцефалопатии (ПЭ) и имеют большое терапевтическое значение [13]. ПЭ определяется в качестве потенциально обратимого нарушения функции головного мозга, возникающего как у больных с хроническими заболеваниями печени, так и у пациентов с фульминантным острым гепатитом. Имеются многочисленные гипотезы, объясняющие патогенез печеночной энцефалопатии. Так, в числе факторов, способствующих ее развитию, называют:

  • эндогенные нейротоксины (аммиак, жирные кислоты, фенол, меркаптан);
  • «неправильные нейротрансмиттеры» (октопамин);
  • изменение нормальных «нейротрансмиттеров» и их рецепторов (GABA, серотонин).

Повышенная чувствительность рецепторов GABA-бензодиазепина

Аммониегенная теория возникновения ПЭ в настоящее время может считаться наиболее обоснованной [6]. Диагноз ПЭ устанавливают на основании клинических симптомов и клинико-лабораторных нарушений функции печени. Степень выраженности нейропсихических симптомов ПЭ колеблется от I — легкая, до IV — глубокая кома. Эти симптомы определяются клинически и включают изменения сознания, интеллекта, поведения и нейромышечные нарушения.

Необходимо подчеркнуть особую важность своевременного распознавания и лечения латентной печеночной энцефалопатии (ЛПЭ). Клиническая значимость ЛПЭ объясняется двумя причинами. Во-первых, ЛПЭ может представлять собой стадию, которая является предвестником последующего развития клинически выраженной печеночной энцефалопатии [2]. Во-вторых, психомоторные нарушения, развивающиеся при ЛПЭ, оказывают отрицательное влияние на качество жизни пациентов [16, 26, 31, 33]. Согласно результатам последних исследований, распространенность ЛПЭ варьирует от 30 до 84% [22, 32, 38].

Метаболические функции печени в конечном итоге чрезвычайно сложны, и медикаментозное лечение с применением только одного лекарственного препарата не представляется возможным. Поэтому разработка и внедрение методов коррекции нарушений гомеостаза у пациентов с печеночной недостаточностью представляют важную медико-социальную проблему онкогематологии, решение которой позволит не только улучшить переносимость ПХТ, но и повысить качество жизни пациентов в период лечения и реабилитации.

Лечение ПЭ осуществляется по ступенчатой схеме:

  • установление и устранение факторов, способствующих развитию печеночной энцефалопатии;
  • диетические мероприятия;
  • медикаментозная терапия.

Кроме того, проводят общие мероприятия, к которым относится назначение постельного режима, что способствует уменьшению образования аммиака в мышцах.

Диетические мероприятия у больных с ПЭ направлены, с одной стороны, на ограничение поступления с пищей белка с целью уменьшения образования аммиака в толстой кишке и снизить степень выраженности гипераммониемии, а с другой — на обеспечение достаточной калорийности пищи — не менее 1500 ккал/день, что приводит к снижению интенсивности процессов катаболизма и соответственно к снижению выраженности гипераммониемии.

В зависимости от направленности специфической медикаментозной терапии, проводимой при ПЭ, все применяемые лекарственные средства можно разделить на несколько групп.

  • Препараты, уменьшающие образование и абсорбцию аммиака и других токсинов, образующихся в толстой кишке:
    • лактулоза (дюфалак) - 10-30 мл три раза в сутки или лактитол 0,3-0,5 г/кг в сутки. Дозу подбирают индивидуально. Оптимальной считают дозу, при назначении которой достигается мягкий стул два-три раза в сутки [14].
    • антибиотики (рифаксимин, ципрофлоксацин, метронидазол). Эффективность антибиотиков и лактулозы практически одинакова. Кроме того, антибиотики быстрее купируют симптомы ПЭ и переносятся лучше лактулозы. Существенным недостатком лечения антибиотиками является ограниченная продолжительность их применения (пять-семь дней) [14].
  • Препараты, уменьшающие образование аммиака в печени (см. таблицу).

Гранулят растворяют в 200 мл жидкости и принимают после еды. Концентрат для инфузионного введения растворяют в 500 мл инфузионного раствора.

Установлены несколько механизмов гипоаммониемического действия ОА (см. рисунок 1): орнитин стимулирует в перипортальных гепатоцитах карбамилфосфатсинтетазу — основной фермент синтеза мочевины; аспартат — в перивенозных гепатоцитах, мышцах и головном мозге глутаминсинтетазу; орнитин и аспартат сами являются субстратами цикла синтеза мочевины [12, 24, 29, 34, 36].

  • Препараты, связывающие аммиак в крови (натрия бензоат и натрия фенилацетат). Эти препараты связывают аммиак с образованием гиппуровой кислоты. Другим механизмом действия, по-видимому, является активирование ими обмена глутамат/бензоат в перивенозных гепатоцитах.
  • Препараты, действие которых направлено на уменьшение тормозных процессов в ЦНС. К этой группе относится антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил [19].

В отделении химиотерапии гемобластозов РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН в схемы интенсивной терапии при печеночно-клеточной недостаточности, развившейся при полихимиотерапии, были включены препараты, направленные на улучшение метаболических процессов в печени; в частности, целью настоящей работы явилось изучение эффективности действия препарата гепа-мерц при лечении больных гемобластозами с печеночной недостаточностью.

Группу обследуемых составили 24 больных гемобластозами с печеночно-клеточной недостаточностью. Лечение печеночной недостаточности включало диетические мероприятия и медикаментозную терапию. Препарат гепа-мерц назначался в дозе 10—20 г в сутки внутривенно, капельно, в течение 8—14 дней (в дни кондиционирования и в период после химиотерапии). Гепа-мерц применялся по следующей схеме.

При ПЭ первой и второй стадий: первый этап — семь внутривенных вливаний по 20 г в день; второй этап — семь внутривенных вливаний по 10 г в день.

При ПЭ третьей стадии — 14 внутривенных вливаний по 20 г в день.

При ЛПЭ — семь внутривенных вливаний по 10 г в день.

Проводился мониторинг уровня трансаминаз, ГГТП, ЩФ, содержания билирубина в сыворотке крови. Детоксикационная способность печени оценивалась по содержанию глутатиона (Г) и активности глутатион-S-трансферазы (ГТ) в эритроцитах. Для объективизации психоневрологических изменений ПЭ применялся тест связи чисел.

В результате проведенных исследований, у 75% больных определена клинически выраженная ПЭ (I—III ст.), у 25% по выполнению теста связи чисел (>30 с.) — латентная ПЭ (ЛПЭ). Выявлена прямая корреляционная зависимость между степенью тяжести проявлений печеночной недостаточности и глубиной нарушений системы глутатиона (снижением содержания Г и возрастанием активности ГТ).

Эффективность лечения зависела от исходной степени тяжести ПЭ. Нормализация показателей психометрических тестов отмечена у 50% больных. У остальных пациентов время выполнения психометрических тестов сократилось на 50—80% по сравнению с исходными параметрами.

Клиническое состояние начинало улучшаться к 8-14-му дню лечения и характеризовалось: нормализацией ритма сна или значительным уменьшением дневной сонливости, улучшением памяти, общего самочувствия, уменьшением астенического синдрома. Одновременно отмечалась тенденция к снижению биохимических показателей, характеризующих синдром холестаза и цитолиза (положительная динамика показателей АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубина и протромбинового времени).

Коррекция состояния печени позволила провести у всех больных запланированное противоопухолевое лекарственное лечение. По завершении курса химиотерапии ни у одного пациента не было отмечено ухудшения функции печени.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что препарат гепа-мерц обладает высокой лечебной эффективностью и может быть использован у онкогематологических больных с печеночной недостаточностью при проведении цитостатической терапии. Побочные эффекты развиваются редко и не приводят к необходимости отмены препарата. Эффективность лечения ПЭ зависит от исходной степени тяжести заболевания. Больным с хронической печеночной недостаточностью в период клинико-гематологической ремиссии необходимо принимать курсовые дозы ОА (9–18 г/сут) для профилактики латентных и субклинических стадий ПЭ.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

В. Б. Ларионова, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Коломейцев
ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, г. Москва, Россия


Таблица. Схема применения гепа-мерц (L-орнитин- L-аспартат) (ОА)
Гранулят Концентрат для инфузий
Хронические гепатиты различного генеза (в том числе вирусные, алкогольные, токсические), жировая дистрофия Хронические гепатиты различного генеза (в том числе вирусные, алкогольные, токсические), жировая дистрофия
При выраженной симптоматике: три раза по два пакетика гранулята в день При выраженной неврологической симптоматике ("высокая" дозировка): до четыре ампулы в день
При средневыраженных симптомах: два-три раза по одному пакетику гранулята в день Цирроз печени с выраженной симптоматикой печеночной энцефалопатии: три раза по одному-двум пакетикам гранулята в день, в зависимости от тяжести.
Цирроз печени со средневыраженной симптоматикой: одна-четыре ампулы в день.
Цирроз печени с выраженной симптоматикой печеночной энцефалопатии с расстройствами сознания (прекома) или коматозное состояние: до восьми ампул в день